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A randomised, placebo-controlled study of omipalisib (PI3K/mTOR) in idiopathic pulmonary fibrosis
PT Lukey, SA Harrison, S Yang, Y Man… - European …, 2019 - Eur Respiratory Soc
… in IPF lung. This study contributes not only to understanding of PI3K/mTOR inhibition in IPF,
… relevance of attenuating PI3K signalling with a potent small-molecule inhibitor in IPF lung. …
A randomised, placebo-controlled study of omipalisib (PI3K/mTOR) in idiopathic pulmonary fibrosis
Abstract
Phosphatidylinositol 3-kinases (PI3Ks) and mammalian target of rapamycin (mTOR) play a role in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Omipalisib (GSK2126458) is a potent inhibitor of PI3K/mTOR.A randomised, placebo-controlled, double-blind, repeat dose escalation, experimental medicine study of omipalisib in subjects with IPF was conducted (NCT01725139) to test safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Omipalisib was dosed at 0.25 mg, 1 mg and 2 mg twice daily for 8 days in four cohorts of four subjects randomised 3:1 to receive omipalisib or placebo (two cohorts received 2 mg twice daily).17 subjects with IPF were enrolled. The most common adverse event was diarrhoea, which was reported by four participants. Dose-related increases in insulin and glucose were observed. Pharmacokinetic analysis demonstrated that exposure in the blood predicts lung exposure. Exposure-dependent inhibition of phosphatidylinositol 3,4,5 trisphosphate and pAKT confirmed target engagement in blood and lungs. 18F-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose(FDG)-positron emission tomography/computed tomography scans revealed an exposure-dependent reduction in 18F-FDG uptake in fibrotic areas of the lung, as measured by target-to-background, ratio thus confirming pharmacodynamic activity.This experimental medicine study demonstrates acceptable tolerability of omipalisib in subjects with IPF at exposures for which target engagement was confirmed both systemically and in the lungs.
特発性肺線維症におけるオミパリシブ（PI3K/mTOR）のランダム化プラセボ対照試験
概要
ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3Ks) と哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) は、特発性肺線維症 (IPF) の病因に関与しています。 オミパリシブ (GSK2126458) は PI3K/mTOR の強力な阻害剤です。安全性、忍容性、薬物動態および 薬力学。 オミパリシブは、0.25 mg、1 mg、および 2 mg を 1 日 2 回、8 日間、1 日 2 回、オミパリシブまたはプラセボを投与するように 3:1 で無作為に割り付けられた 4 人の被験者からなる 4 つのコホートに投与されました (2 つのコホートは 2 mg を 1 日 2 回投与されました)。17 人の IPF 患者が登録されました。 最も一般的な有害事象は下痢で、4 人の参加者から報告されました。 インスリンとグルコースの用量依存的な増加が観察されました。 薬物動態分析は、血中曝露が肺曝露を予測することを示しました。 ホスファチジルイノシトール 3,4,5 三リン酸および pAKT の暴露依存性阻害により、血液および肺における標的の関与が確認されました。 18F-2-フルオロ-2-デオキシ-d-グルコース(FDG)-陽電子放出断層撮影/コンピューター断層撮影スキャンにより、ターゲットからバックグラウンドで測定した場合、肺の線維性領域における 18F-FDG 取り込みの曝露依存的な減少が明らかになりました この実験的医学研究は、標的関与が全身および肺の両方で確認された曝露で、IPF患者のオミパリシブの許容可能な忍容性を示しています。
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特発性肺線維症( idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) )関連の学術的情報収集してシェアしています。Google Scholar SearchのUpdateを定期的に掲載しています。GoogleのAIが一定の重み付けはしているとは思いますが、玉石混交です。
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【仮説】
バイエルの研究所でPI3K阻害剤のプロジェクトを提案したのが2000頃だった。特許出願が2004年、FDAで承認されたのが2017年。未だ日本では承認されてない。ドラッグラグは広がっているようだ。一定の選択性と適当なPKプロファイルの化合物が選ばれ、リンパ腫での承認に至ったが、当初はPI3Kγとδへの高い選択性と良好なPKプロファイル、安全性が高ければ、免疫・炎症性呼吸器疾患に使えると考えていた。化合物のプロファイルによりIPFへの適応も可能と考えている。動物モデルからPhase 2まで、PDE4B阻害剤のパスが参考にできると思う。
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