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[HTML] Targeting PI3K/AKT signaling for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
J Wang, K Hu, X Cai, B Yang, Q He, J Wang… - … Pharmaceutica Sinica B, 2021 - Elsevier
… IPF, and demonstrates that PI3K/AKT can directly participate to the greatest extent in the
formation of IPF … We further summarize promising PI3K/AKT inhibitors with IPF treatment benefits…
Targeting PI3K/AKT signaling for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic progressive fibrotic interstitial pneumonia with unknown causes. The incidence rate increases year by year and the prognosis is poor without cure. Recently, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (PKB/AKT) signaling pathway can be considered as a master regulator for IPF. The contribution of the PI3K/AKT in fibrotic processes is increasingly prominent, with PI3K/AKT inhibitors currently under clinical evaluation in IPF. Therefore, PI3K/AKT represents a critical signaling node during fibrogenesis with potential implications for the development of novel anti-fibrotic strategies. This review epitomizes the progress that is being made in understanding the complex interpretation of the cause of IPF, and demonstrates that PI3K/AKT can directly participate to the greatest extent in the formation of IPF or cooperate with other pathways to promote the development of fibrosis. We further summarize promising PI3K/AKT inhibitors with IPF treatment benefits, including inhibitors in clinical trials and pre-clinical studies and natural products, and discuss how these inhibitors mitigate fibrotic progression to explore possible potential agents, which will help to develop effective treatment strategies for IPF in the near future.
特発性肺線維症の治療のためのPI3K / AKTシグナル伝達の標的化
概要
特発性肺線維症 (IPF) は、原因不明の慢性進行性線維性間質性肺炎である。 発症率は年々増加しており、治癒しなければ予後は不良である。 最近、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K)/プロテインキナーゼ B (PKB/AKT) シグナル伝達経路は、IPF のマスターレギュレーターと見なすことができる。線維化過程におけるPI3K/AKTの寄与はますます顕著になっており、PI3K/AKT阻害剤は現在IPFで臨床評価中である。 したがって、PI3K/AKT は、線維形成中の重要なシグナル伝達ノードであり、新しい抗線維化戦略の開発に潜在的な意味を持つ。 このレビューは、IPF の原因の複雑な解釈を理解する上でなされている進歩を象徴しており、PI3K/AKT が IPF の形成に直接関与するか、他の経路と協力して線維症の発症を促進できることを示している。 さらに、臨床試験や前臨床試験における阻害剤、天然物など、IPF 治療の利点を持つ有望な PI3K/AKT 阻害剤を要約し、これらの阻害剤がどのように線維化の進行を緩和し、可能な潜在的な薬剤を探索するかを議論し、近い将来IPFの効果的な治療法を開発するための一助とする。
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特発性肺線維症( idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) )関連の学術的情報収集してシェアしています。Google Scholar SearchのUpdateを定期的に掲載しています。GoogleのAIが一定の重み付けはしているとは思いますが、玉石混交です。
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【仮説】
バイエルの研究所でPI3K阻害剤のプロジェクトを提案したのが2000頃だった。特許出願が2004年、FDAで承認されたのが2017年。未だ日本では承認されてない。ドラッグラグは広がっているようだ。一定の選択性と適当なPKプロファイルの化合物が選ばれ、リンパ腫での承認に至ったが、当初はPI3Kγとδへの高い選択性と良好なPKプロファイル、安全性が高ければ、免疫・炎症性呼吸器疾患に使えると考えていた。化合物のプロファイルによりIPFへの適応も可能と考えている。動物モデルからPhase 2まで、PDE4B阻害剤のパスが参考にできると思う。
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