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JP Margaria, L Moretta, JC Alves-Filho, E Hirsch - Biomedicines, 2022 - mdpi.com
… PI3K/Akt pathway that are currently under clinical evaluation. This review highlights the progress
in understanding the role of PI3K/… about PI3K inhibitors for pulmonary fibrosis treatment, …
PI3K Signaling in Mechanisms and Treatments of Pulmonary Fibrosis Following Sepsis and Acute Lung Injury
Abstract
Pulmonary fibrosis is a pathological fibrotic process affecting the lungs of five million people worldwide. The incidence rate will increase even more in the next years due to the long-COVID-19 syndrome, but a resolving treatment is not available yet and usually prognosis is poor. The emerging role of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT signaling in fibrotic processes has inspired the testing of drugs targeting the PI3K/Akt pathway that are currently under clinical evaluation. This review highlights the progress in understanding the role of PI3K/Akt in the development of lung fibrosis and its causative pathological context, including sepsis as well as acute lung injury (ALI) and its consequent acute respiratory distress syndrome (ARDS). We further summarize current knowledge about PI3K inhibitors for pulmonary fibrosis treatment, including drugs under development as well as in clinical trials. We finally discuss how the design of inhaled compounds targeting the PI3K pathways might potentiate efficacy and improve tolerability.
敗血症および急性肺損傷後の肺線維症のメカニズムと治療におけるPI3Kシグナル伝達
概要
肺線維症は、世界中の 500 万人の肺に影響を与える病理学的な線維化プロセスです。 新型コロナウイルス感染症の長期化により、今後数年間で発生率はさらに上昇するでしょうが、解決する治療法はまだ利用できず、通常、予後は不良です。 線維化プロセスにおけるホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K)/AKT シグナル伝達の新たな役割は、現在臨床評価中の PI3K/Akt 経路を標的とする薬物の試験に影響を与えました。 このレビューでは、肺線維症の発症における PI3K/Akt の役割と、敗血症、急性肺損傷 (ALI) およびその結果として生じる急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) を含む、その原因となる病理学的状況の理解における進歩に焦点を当てています。 さらに、開発中および臨床試験中の薬物を含む、肺線維症治療のための PI3K 阻害剤に関する現在の知識をまとめます。 最後に、PI3K 経路を標的とする吸入化合物の設計が有効性を増強し、忍容性を改善する方法について説明します。
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特発性肺線維症( idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) )関連の学術的情報収集してシェアしています。Google Scholar SearchのUpdateを定期的に掲載しています。GoogleのAIが一定の重み付けはしているとは思いますが、玉石混交です。
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【仮説】
バイエルの研究所でPI3K阻害剤のプロジェクトを提案したのが2000頃だった。特許出願が2004年、FDAで承認されたのが2017年。未だ日本では承認されてない。ドラッグラグは広がっているようだ。一定の選択性と適当なPKプロファイルの化合物が選ばれ、リンパ腫での承認に至ったが、当初はPI3Kγとδへの高い選択性と良好なPKプロファイル、安全性が高ければ、免疫・炎症性呼吸器疾患に使えると考えていた。化合物のプロファイルによりIPFへの適応も可能と考えている。動物モデルからPhase 2まで、PDE4B阻害剤のパスが参考にできると思う。
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