IL-33:ST2 軸は、特発性肺線維症において中心的な線維形成の役割を果たしている可能性は低い。

今日はオフィスで会議に出席。天気が良いからか体調も良い。GWで少し夜型になった生活リズムを戻していきたい。夜早く寝るようにしよう。5時半には窓から日がさす。朝散歩が気持ち良い季節になってきた。

[HTML] The IL-33: ST2 axis is unlikely to play a central fibrogenic role in idiopathic pulmonary fibrosis

KE Stephenson, J Porte, A Kelly… - Respiratory …, 2023 - respiratory-research.biomedcentral …

… , we assessed the localisation of IL-33 in fibrotic lung tissue and determined whether IL-33 …
that IPF fibroblasts express IL-33, we analysed IL-33 levels in fibroblasts from IPF and non-…

The IL-33:ST2 axis is unlikely to play a central fibrogenic role in idiopathic pulmonary fibrosis:
Abstract
Background: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a devastating interstitial lung disease (ILD) with limited treatment options. Interleukin-33 (IL-33) is proposed to play a role in the development of IPF however the exclusive use of prophylactic dosing regimens means that the therapeutic benefit of targeting this cytokine in IPF is unclear.
Methods: IL-33 expression was assessed in ILD lung sections and human lung fibroblasts (HLFs) by immunohistochemistry and gene/protein expression and responses of HLFs to IL-33 stimulation measured by qPCR. In vivo, the fibrotic potential of IL-33:ST2 signalling was assessed using a murine model of bleomycin (BLM)-induced pulmonary fibrosis and therapeutic dosing with an ST2-Fc fusion protein. Lung and bronchoalveolar lavage fluid were collected for measurement of inflammatory and fibrotic endpoints. Human precision-cut lung slices (PCLS) were stimulated with transforming growth factor-β (TGFβ) or IL-33 and fibrotic readouts assessed.
Results: IL-33 was expressed by fibrotic fibroblasts in situ and was increased by TGFβ treatment in vitro. IL-33 treatment of HLFs did not induce IL6, CXCL8, ACTA2 and COL1A1 mRNA expression with these cells found to lack the IL-33 receptor ST2. Similarly, IL-33 stimulation had no effect on ACTA2, COL1A1, FN1 and fibronectin expression by PCLS. Despite having effects on inflammation suggestive of target engagement, therapeutic dosing with the ST2-Fc fusion protein failed to reduce BLM-induced fibrosis measured by hydroxyproline content or Ashcroft score.
Conclusions: Together these findings suggest the IL-33:ST2 axis does not play a central fibrogenic role in the lungs with therapeutic blockade of this pathway unlikely to surpass the current standard of care for IPF.
IL-33:ST2 軸は、特発性肺線維症において中心的な線維形成の役割を果たしている可能性は低い。
概要
背景: 特発性肺線維症 (IPF) は、治療の選択肢が限られている壊滅的な間質性肺疾患 (ILD) です。インターロイキン-33 (IL-33) は、IPF の発症に関与することが提案されていますが、予防的投薬レジメンのみを使用することは、IPF でこのサイトカインを標的とすることの治療上の利点が不明であることを意味します。
方法: ILD 肺切片およびヒト肺線維芽細胞 (HLF) における IL-33 発現を、免疫組織化学および遺伝子/タンパク質発現および qPCR によって測定された IL-33 刺激に対する HLF の応答によって評価しました。 in vivo で、IL-33:ST2 シグナル伝達の線維化の可能性は、ブレオマイシン (BLM) 誘発肺線維症のマウスモデルと、ST2-Fc 融合タンパク質による治療投与を使用して評価されました。肺および気管支肺胞洗浄液は、炎症および線維症のエンドポイントの測定のために収集されました。ヒト精密カット肺スライス (PCLS) は、形質転換成長因子-β (TGFβ) または IL-33 で刺激され、線維化の読み出しが評価されました。
結果: IL-33 は in situ で線維性線維芽細胞によって発現され、in vitro での TGFβ 処理によって増加しました。 HLF の IL-33 処理は、IL6、CXCL8、ACTA2、および COL1A1 mRNA 発現を誘導せず、これらの細胞は IL-33 受容体 ST2 を欠いていることが判明しました。同様に、IL-33 刺激は、PCLS による ACTA2、COL1A1、FN1、およびフィブロネクチンの発現に影響を与えませんでした。標的の関与を示唆する炎症に対する効果があるにもかかわらず、ST2-Fc融合タンパク質による治療的投薬は、ヒドロキシプロリン含有量またはアシュクロフトスコアによって測定されるBLM誘発線維症を減少させることができませんでした.
結論: これらの知見を総合すると、IL-33:ST2 軸は肺で中心的な線維形成の役割を果たさず、この経路の治療的遮断が IPF の現在の標準治療を超える可能性は低いことが示唆されます。