マクロファージにおけるFOXM1の喪失は、p38 MAPKシグナル伝達経路を活性化することにより肺線維症を促進

[HTML] Loss of FOXM1 in macrophages promotes pulmonary fibrosis by activating p38 MAPK signaling pathway

C Goda, D Balli, M Black, D Milewski, T Le… - PLoS …, 2020 - journals.plos.org

… of p38 MAPK pathway [29], we examined phosphorylation of p38 MAPK (Thr180/Tyr182),
which activates p38 MAPK … Phosphorylation of p38 (phospho-p38) was increased in pulmonary …

Loss of FOXM1 in macrophages promotes pulmonary fibrosis by activating p38 MAPK signaling pathway

Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic disease with high mortality and is refractory to treatment. Pulmonary macrophages can both promote and repress fibrosis, however molecular mechanisms regulating macrophage functions during fibrosis remain poorly understood. FOXM1 is a transcription factor and is not expressed in quiescent lungs. Herein, we show that FOXM1 is highly expressed in pulmonary macrophages within fibrotic lungs of IPF patients and mouse fibrotic lungs. Macrophage-specific deletion of Foxm1 in mice (myFoxm1-/-) exacerbated pulmonary fibrosis. Inactivation of FOXM1 in vivo and in vitro increased p38 MAPK signaling in macrophages and decreased DUSP1, a negative regulator of p38 MAPK pathway. FOXM1 directly activated Dusp1 promoter. Overexpression of DUSP1 in FOXM1-deficient macrophages prevented activation of p38 MAPK pathway. Adoptive transfer of wild-type monocytes to myFoxm1-/- mice alleviated bleomycin-induced fibrosis. Altogether, contrary to known pro-fibrotic activities in lung epithelium and fibroblasts, FOXM1 has anti-fibrotic function in macrophages by regulating p38 MAPK.
マクロファージにおけるFOXM1の喪失は、p38 MAPKシグナル伝達経路を活性化することにより肺線維症を促進

概要
特発性肺線維症 (IPF) は、死亡率の高い慢性疾患であり、治療に難治性です。肺マクロファージは線維症を促進および抑制することができますが、線維症中のマクロファージ機能を調節する分子メカニズムはよくわかっていません。 FOXM1 は転写因子であり、静止肺では発現しません。本明細書では、FOXM1 が IPF 患者の線維性肺およびマウスの線維性肺内の肺マクロファージで高度に発現していることを示します。マウスにおける Foxm1 のマクロファージ特異的欠失 (myFoxm1-/-) は、肺線維症を悪化させた。 in vivo および in vitro での FOXM1 の不活性化は、マクロファージにおける p38 MAPK シグナル伝達を増加させ、p38 MAPK 経路の負の調節因子である DUSP1 を減少させました。 FOXM1 は Dusp1 プロモーターを直接活性化しました。 FOXM1 欠損マクロファージにおける DUSP1 の過剰発現は、p38 MAPK 経路の活性化を妨げました。野生型単球の myFoxm1-/- マウスへの養子移入は、ブレオマイシン誘発性線維症を軽減しました。全体として、肺上皮および線維芽細胞における既知の線維化促進活性とは対照的に、FOXM1 は p38 MAPK を調節することにより、マクロファージで抗線維化機能を持っています。