マクロファージでの TIM-3 の過剰発現は、マウスの肺線維症の病因を悪化させる

Overexpression of TIM-3 in macrophages aggravates pathogenesis of pulmonary fibrosis in mice

Y Wang, Q Kuai, F Gao, Y Wang, M He… - American journal of …, 2019 - atsjournals.org

… TIM-3 expression was increased both in patients with IPF and in … More and more research
has pointed out that IPF is closely … TGF-β1 (transforming growth factor-beta 1) and IL-10 have …

Overexpression of TIM-3 in macrophages aggravates pathogenesis of pulmonary fibrosis in mice:
Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, progressive lung disorder and lacks effective treatments because of unclear mechanisms. Aberrant function of alveolar macrophages is directly linked to pulmonary fibrosis. Here, we show TIM-3 (T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3), a key regulator of macrophage function, aggravates pulmonary fibrosis. TIM-3 mRNA of patients with IPF was analyzed based on the Gene Expression Omnibus and Array Express databases. Lung pathology and profibrotic molecules were assessed in a bleomycin (BLM)-induced pulmonary fibrosis model using wild-type (WT) and TIM-3 transgenic (TIM-3-TG) mice. Macrophage cells, RAW264.7, were then applied to investigate the effect of macrophage TIM-3 under BLM exposure in vitro. Macrophage depletion and adoptive-transfer experiments were finally performed to examine lung morphology and profibrotic molecules. TIM-3 expression was increased both in patients with IPF and in our BLM-induced mouse model. TIM-3-TG mice developed more serious pathological changes in lung tissue and higher expressions of TGF-β1 (transforming growth factor-β1) and IL-10 than WT mice. After BLM treatment, TGF-β1 and IL-10 expression was significantly decreased in RAW264.7 cells after TIM-3 knock-out, whereas it was increased in TIM-3-TG peritoneal macrophages. The scores of pulmonary fibrosis in WT and TIM-3-TG mice were significantly reduced, and there was no difference between them after macrophage depletion. Furthermore, WT mice receiving adoptive macrophages from TIM-3-TG mice also had more serious lung fibrosis and increased expression of TGF-β1 and IL-10 than those receiving macrophages from WT mice. Our findings revealed that overexpressed TIM-3 in alveolar macrophages aggravated pulmonary fibrosis.
マクロファージでの TIM-3 の過剰発現は、マウスの肺線維症の病因を悪化させる。
概要
特発性肺線維症 (IPF) は、慢性で進行性の肺疾患であり、メカニズムが不明であるため効果的な治療法がありません。肺胞マクロファージの異常な機能は、肺線維症に直接関連しています。ここでは、マクロファージ機能の重要な調節因子である TIM-3 (T 細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン-3) が肺線維症を悪化させることを示します。 IPF 患者の TIM-3 mRNA は、Gene Expression Omnibus および Array Express データベースに基づいて分析されました。野生型 (WT) および TIM-3 トランスジェニック (TIM-3-TG) マウスを使用して、ブレオマイシン (BLM) 誘発性肺線維症モデルで肺の病理学と線維化促進分子を評価しました。次に、マクロファージ細胞 RAW264.7 を適用して、in vitro での BLM 曝露下でのマクロファージ TIM-3 の効果を調査しました。マクロファージの枯渇と養子移入実験は、最終的に肺の形態と線維化促進分子を調べるために行われました。 TIM-3の発現は、IPF患者とBLM誘発マウスモデルの両方で増加しました。 TIM-3-TG マウスは、WT マウスよりも肺組織に深刻な病理学的変化を起こし、TGF-β1 (トランスフォーミング増殖因子-β1) と IL-10 の発現が高かった。 BLM 処理後、TIM-3 ノックアウト後の RAW264.7 細胞では TGF-β1 および IL-10 の発現が有意に減少しましたが、TIM-3-TG 腹腔マクロファージでは増加しました。 WT マウスと TIM-3-TG マウスの肺線維症のスコアは大幅に減少し、マクロファージ枯渇後にそれらの間に差はありませんでした。さらに、TIM-3-TG マウスから養子マクロファージを受け取った WT マウスは、WT マウスからマクロファージを受け取ったマウスよりも、肺線維症がより深刻であり、TGF-β1 および IL-10 の発現が増加していました。私たちの調査結果は、肺胞マクロファージで過剰発現したTIM-3が肺線維症を悪化させることを明らかにしました。