TGF-β-WNTクロストークの阻害による肺線維症に対するヒト気管支上皮細胞由来の細胞外小胞療法

Human bronchial epithelial cell‐derived extracellular vesicle therapy for pulmonary fibrosis via inhibition of TGF‐β‐WNT crosstalk

T Kadota, Y Fujita, J Araya, N Watanabe… - Journal of …, 2021 - Wiley Online Library

… )-β and WNT, has been widely implicated in the pathogenic IPF wound healing process that
… that IPF lung-derived LFs (IPF LFs), in contrast to non-IPF lung-derived LFs (Non-IPF LFs), …

Human bronchial epithelial cell‐derived extracellular vesicle therapy for pulmonary fibrosis via inhibition of TGF‐β‐WNT crosstalk
Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by devastating and progressive lung parenchymal fibrosis, resulting in poor patient prognosis. An aberrant recapitulation of developmental lung gene expression, including genes for transforming growth factor (TGF)-β and WNT, has been widely implicated in the pathogenic IPF wound healing process that results from repetitive alveolar epithelial injury. Extracellular vesicles (EVs) have been shown to carry bioactive molecules and to be involved in various physiological and pathological processes. Here, we demonstrate that, by attenuating WNT signalling, human bronchial epithelial cell-derived EVs (HBEC EVs) inhibit TGF-β mediated induction of both myofibroblast differentiation and lung epithelial cellular senescence. This effect of HBEC EVs is more pronounced than that observed with mesenchymal stem cell-derived EVs. Mechanistically, the HBEC EV microRNA (miRNA) cargo is primarily responsible for attenuating both myofibroblast differentiation and cellular senescence. This attenuation occurs via inhibition of canonical and non-canonical WNT signalling pathways. Among enriched miRNA species present in HBEC EVs, miR-16, miR-26a, miR-26b, miR-141, miR-148a, and miR-200a are mechanistically involved in reducing WNT5A and WNT10B expression in LFs, and in reducing WNT3A, WNT5A, and WNT10B expression in HBECs. Mouse models utilizing intratracheal administration of EVs demonstrate efficient attenuation of bleomycin-induced lung fibrosis development accompanied by reduced expression of both β-catenin and markers of cellular senescence. These findings indicate that EVs derived from normal resident lung HBECs may possess anti-fibrotic properties. They further suggest that, via miRNA-mediated inhibition of TGF-β-WNT crosstalk, HBEC EVs administration can be a promising anti-fibrotic modality of treatment for IPF.
TGF-β-WNTクロストークの阻害による肺線維症に対するヒト気管支上皮細胞由来の細胞外小胞療法
概要
特発性肺線維症 (IPF) は、壊滅的で進行性の肺実質線維症を特徴とし、患者の予後不良をもたらします。トランスフォーミング増殖因子 (TGF)-β および WNT の遺伝子を含む発生肺遺伝子発現の異常な要約は、反復的な肺胞上皮損傷に起因する病原性 IPF 創傷治癒プロセスに広く関与しています。細胞外小胞 (EV) は、生理活性分子を運び、さまざまな生理学的および病理学的プロセスに関与することが示されています。ここでは、WNTシグナル伝達を減衰させることにより、ヒト気管支上皮細胞由来EV（HBEC EV）がTGF-βを介した筋線維芽細胞分化と肺上皮細胞老化の両方の誘導を阻害することを示しています。 HBEC EV のこの効果は、間葉系幹細胞由来の EV で観察される効果よりも顕著です。機構的には、HBEC EV マイクロ RNA (miRNA) カーゴは、主に筋線維芽細胞の分化と細胞老化の両方を減衰させる役割を果たします。この減衰は、正規および非正規の WNT シグナル伝達経路の阻害を介して発生します。 HBEC EV に存在する濃縮 miRNA 種の中で、miR-16、miR-26a、miR-26b、miR-141、miR-148a、および miR-200a は、LF での WNT5A および WNT10B 発現の減少、および WNT3A の減少に機構的に関与しています。 HBEC における WNT5A、および WNT10B の発現。 EVの気管内投与を利用したマウスモデルは、β-カテニンと細胞老化マーカーの両方の発現低下を伴う、ブレオマイシン誘発肺線維症発症の効率的な減衰を示しています。これらの発見は、正常な常在肺 HBEC に由来する EV が抗線維症特性を持っている可能性があることを示しています。彼らはさらに、miRNA を介した TGF-β-WNT クロストークの阻害を介して、HBEC EV の投与が IPF の有望な抗線維化治療法になり得ることを示唆しています。