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Niclosamide Ethanolamine Salt Alleviates Idiopathic Pulmonary Fibrosis by Modulating the PI3K-mTORC1 Pathway
and cell proliferation by modulating PI3K-mTORC1 and the autophagy pathway to treat IPF. …
Niclosamide Ethanolamine Salt Alleviates Idiopathic Pulmonary Fibrosis by Modulating the PI3K-mTORC1 Pathway
Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is an interstitial pneumonia characterized by chronic progressive fibrosis, ultimately leading to respiratory failure and early mortality. Although not fully explored, the major causative factors in IPF pathogenesis are dysregulated fibroblast proliferation and excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) deposited by myofibroblasts differentiated from pulmonary fibroblasts. More signalling pathways, including the PI3K-Akt-mTOR and autophagy pathways, are involved in IPF pathogenesis. Niclosamide ethanolamine salt (NEN) is a highly effective multitarget small-molecule inhibitor reported in antitumor studies. Here, we reported that in an IPF animal model treated with NEN for 14 days, attractive relief of pulmonary function and hydroxyproline content were observed. To further explore, the therapeutic effect of NEN in IPF and pathological changes in bleomycin-challenged mouse lung sections were assessed. Additionally, the effects of NEN on abnormal proliferation and ECM production in IPF cell models established with TGF-β1-stimulated A549 cells or DHLF-IPF cells were studied. In nonclinical studies, NEN ameliorated lung function and histopathological changes in bleomycin-challenged mice, and the lung hydroxyproline content was significantly diminished with NEN treatment. In vitro, NEN inhibited PI3K-mTORC1 signalling and arrested the cell cycle to prevent uncontrolled fibroblast proliferation. Additionally, NEN inhibited TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) and ECM accumulation via the mTORC1-4EBP1 axis. Furthermore, NEN-activated noncanonical autophagy resensitized fibroblasts to apoptosis. The above findings demonstrated the potential antifibrotic effect of NEN mediated via modulation of the PI3K-mTORC1 and autophagy pathways. These data provide strong evidence for a therapeutic role for NEN in IPF.
ニクロサミドエタノールアミン塩は、PI3K-mTORC1経路を調節することにより、特発性肺線維症を緩和します
概要
特発性肺線維症 (IPF) は、慢性進行性線維症を特徴とする間質性肺炎であり、最終的には呼吸不全と早期死亡につながります。 完全には調査されていませんが、IPF 病因の主な原因となる要因は、線維芽細胞の増殖の調節不全と、肺線維芽細胞から分化した筋線維芽細胞によって沈着した細胞外マトリックス (ECM) の過剰な蓄積です。 PI3K-Akt-mTOR やオートファジー経路など、より多くのシグナル伝達経路が IPF の病因に関与しています。 ニクロサミド エタノールアミン塩 (NEN) は、抗腫瘍研究で報告されている非常に効果的な多標的低分子阻害剤です。 ここでは、NEN で 14 日間処理した IPF 動物モデルで、肺機能とヒドロキシプロリン含有量の魅力的な緩和が観察されたことを報告しました。 さらに調査するために、IPF における NEN の治療効果と、ブレオマイシンで攻撃したマウスの肺切片における病理学的変化を評価しました。 さらに、TGF-β1刺激A549細胞またはDHLF-IPF細胞で確立されたIPF細胞モデルにおける異常増殖およびECM産生に対するNENの効果が研究された。 非臨床研究では、NEN はブレオマイシン チャレンジ マウスの肺機能と組織病理学的変化を改善し、肺のヒドロキシプロリン含有量は NEN 治療で大幅に減少しました。 In vitro では、NEN は PI3K-mTORC1 シグナル伝達を阻害し、細胞周期を停止させて、制御されていない線維芽細胞の増殖を防ぎました。 さらに、NENは、mTORC1-4EBP1軸を介して、TGF-β1によって誘導される上皮間葉転換（EMT）およびECMの蓄積を阻害しました。 さらに、NEN 活性化非標準オートファジーは、線維芽細胞をアポトーシスに対して再感作させました。 上記の発見は、PI3K-mTORC1およびオートファジー経路の調節を介したNENの潜在的な抗線維化効果を実証しました。 これらのデータは、IPF における NEN の治療的役割の強力な証拠を提供します。
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【仮説】
バイエルの研究所でPI3K阻害剤のプロジェクトを提案したのが2000頃だった。特許出願が2004年、FDAで承認されたのが2017年。未だ日本では承認されてない。ドラッグラグは広がっているようだ。一定の選択性と適当なPKプロファイルの化合物が選ばれ、リンパ腫での承認に至ったが、当初はPI3Kγとδへの高い選択性と良好なPKプロファイル、安全性が高ければ、免疫・炎症性呼吸器疾患に使えると考えていた。化合物のプロファイルによりIPFへの適応も可能と考えている。動物モデルからPhase 2まで、PDE4B阻害剤のパスが参考にできると思う。
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