ベツリン酸は、Wnt / β-カテニンシグナル伝達に効果的に介入することにより、ブレオマイシン誘発肺線維症を軽減

Betulinic acid attenuated bleomycin-induced pulmonary fibrosis by effectively intervening Wnt/β-catenin signaling

X Li, X Liu, R Deng, S Gao, Q Jiang, R Liu, H Li, Y Miao… - Phytomedicine, 2021 - Elsevier

… pulmonary fibrosis remain unclear, and the relationship of this protective effect to the
inhibition of the Wnt/β-… of BA on BLM-induced pulmonary fibrosis in mice and on the Wnt/β-catenin …

Betulinic acid attenuated bleomycin-induced pulmonary fibrosis by effectively intervening Wnt/β-catenin signaling
Abstract
Background: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a fatal and progressive fibrotic lung disease lacking a validated and effective therapy. Aberrant activation of the Wnt/β-catenin signaling cascade plays the key role in the pathogenesis of IPF. Betulinic acid is a natural pentacyclic triterpenoid molecule that has excellent antitumor and antiviral activities.

Hypothesis: We hypothesized that BA has an anti-pulmonary fibrosis effect mediated by the suppression of the Wnt/β-catenin pathway. Study design Pulmonary fibrosis markers were detected in vitro and in vivo to confirm the antifibrotic effect of BA. The Wnt/β-catenin pathway-related proteins were overexpressed to determine the effect of BA on Wnt signaling.

Methods and results: BA dose-dependently inhibited Wnt3a-induced fibroblast activation in vitro. Moreover, BA decreased Wnt3a- and LiCl-induced transcriptional activity, as assessed by the TOPFlash assay in fibroblasts, and repressed the expression of the Wnt target genes cyclin D1, axin 2, and S100A4. Further investigation indicated that BA restrained the nuclear accumulation of β-catenin, mainly by increasing the phospho-β-catenin ratio (S33/S37/T41 and S45), inhibited the phosphorylation of DVL2 and LRP, and decreased the levels of Wnt3a and LRP6. In agreement with the results of the in vitro assays, the in vivo experiments indicated that BA significantly decreased bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice and suppressed myofibroblast activation by inhibiting Wnt/β-catenin signaling.

Conclusion: BA may directly interfere with the Wnt/β-catenin pathway to subsequently repress myofibroblast activation and pulmonary fibrosis.
ベツリン酸は、Wnt / β-カテニンシグナル伝達に効果的に介入することにより、ブレオマイシン誘発肺線維症を軽減
概要
背景: 特発性肺線維症 (IPF) は、有効な有効な治療法がない致死的かつ進行性の線維性肺疾患です。 Wnt/β-カテニンシグナル伝達カスケードの異常な活性化は、IPF の病因において重要な役割を果たしています。ベツリン酸は天然の五環性トリテルペノイド分子で、優れた抗腫瘍および抗ウイルス活性を持っています。

仮説: BA には、Wnt/β-カテニン経路の抑制によって媒介される抗肺線維症効果があるという仮説を立てました。研究デザイン肺線維症マーカーを in vitro および in vivo で検出し、BA の抗線維化効果を確認しました。 Wnt/β-カテニン経路関連タンパク質を過剰発現させて、Wnt シグナル伝達に対する BA の効果を調べました。

方法と結果: BA は in vitro で Wnt3a 誘導性線維芽細胞の活性化を用量依存的に阻害しました。さらに、線維芽細胞におけるTOPFlashアッセイによって評価されるように、BAはWnt3aおよびLiClによって誘導される転写活性を低下させ、Wnt標的遺伝子サイクリンD1、アキシン2、およびS100A4の発現を抑制した。さらなる調査により、BA は、主にホスホ-β-カテニン比 (S33/S37/T41 および S45) を増加させることにより、β-カテニンの核内蓄積を抑制し、DVL2 および LRP のリン酸化を阻害し、Wnt3a および LRP6 のレベルを低下させることが示された。 . in vitro アッセイの結果と一致して、 in vivo 実験は、BAがマウスのブレオマイシン誘発肺線維症を有意に減少させ、Wnt /β-カテニンシグナル伝達を阻害することにより筋線維芽細胞の活性化を抑制したことを示しました。

結論: BA は、Wnt/β-カテニン経路を直接妨害し、筋線維芽細胞の活性化と肺線維症を抑制します。