非標準的な Wnt シグナル伝達は、肺線維症における筋線維芽細胞の分化を促進

Noncanonical Wnt Signaling Promotes Myofibroblast Differentiation in Pulmonary Fibrosis

T Liu, F Gonzalez De Los Santos, M Hirsch… - American Journal of …, 2021 - atsjournals.org

… and human idiopathic pulmonary fibrosis, wherein Wnt/β-… , the role of noncanonical Wnt
ligands remains unclear. This … both patients with idiopathic pulmonary fibrosis and bleomycin-…

Noncanonical Wnt Signaling Promotes Myofibroblast Differentiation in Pulmonary Fibrosis
Abstract
The Wnt/β-catenin pathway initiates a signaling cascade that is critical in cell differentiation and the normal development of multiple organ systems. The reactivation of this pathway has been documented in experimental and human idiopathic pulmonary fibrosis, wherein Wnt/β-catenin activation has been implicated in epithelial-cell repair. Furthermore, the canonical ligand Wnt3a is known to induce myofibroblast differentiation; however, the role of noncanonical Wnt ligands remains unclear. This study showed significantly higher levels of Wnt11 expression in cells from both patients with idiopathic pulmonary fibrosis and bleomycin-treated mice, as well as in TGFβ-treated mouse lung fibroblasts. Moreover, Wnt11 induced myofibroblast differentiation as manifested by increased α-SMA (ACTA2) expression, which was similar to that induced by canonical Wnt3a/β-catenin signaling. Further investigation revealed that Wnt11 induction of α-SMA was associated with the activation of JNK (c-Jun N-terminal kinase)/c-Jun signaling and was inhibited by a JNK inhibitor. The potential importance of this signaling pathway was supported by in vivo evidence showing significantly increased levels of Wnt11 and activated JNK in the lungs of mice with bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Interestingly, fibroblasts did not express canonical Wnt3a, but treatment of these cells with exogenous Wnt3a induced endogenous Wnt11 and Wnt5a, resulting in repression of the Wnt3a/β-catenin target gene Axin2. These findings suggested that the noncanonical Wnt induction of myofibroblast differentiation mediated by the JNK/c-Jun pathway might play a significant role in pulmonary fibrosis, in addition to or in synergy with canonical Wnt3a/β-catenin signaling. Moreover, Wnt3a activation of noncanonical Wnt signaling might trigger a switch from canonical to noncanonical Wnt signaling to induce myofibroblast differentiation.
非標準的な Wnt シグナル伝達は、肺線維症における筋線維芽細胞の分化を促進
概要
Wnt/β-カテニン経路は、細胞分化および複数の臓器系の正常な発達に重要なシグナル伝達カスケードを開始します。この経路の再活性化は、実験的およびヒトの特発性肺線維症で報告されており、Wnt/β-カテニンの活性化は上皮細胞の修復に関与しています。さらに、正規のリガンドである Wnt3a は、筋線維芽細胞の分化を誘導することが知られています。ただし、非標準的な Wnt リガンドの役割は不明のままです。この研究では、特発性肺線維症患者とブレオマイシン処理マウスの両方の細胞、および TGFβ 処理マウス肺線維芽細胞で、有意に高いレベルの Wnt11 発現が示されました。さらに、Wnt11は、α-SMA（ACTA2）発現の増加によって明らかにされるように、筋線維芽細胞の分化を誘導しました。これは、標準的なWnt3a / β-カテニンシグナル伝達によって誘導されるものと同様でした。さらなる調査により、α-SMAのWnt11誘導はJNK（c-Jun N末端キナーゼ）/c-Junシグナル伝達の活性化と関連しており、JNK阻害剤によって阻害されることが明らかになりました。このシグナル伝達経路の潜在的な重要性は、ブレオマイシン誘発性肺線維症のマウスの肺における Wnt11 および活性化 JNK のレベルの有意な増加を示す in vivo の証拠によって裏付けられました。興味深いことに、線維芽細胞は標準的な Wnt3a を発現しませんでしたが、これらの細胞を外因性 Wnt3a で処理すると内因性 Wnt11 および Wnt5a が誘導され、Wnt3a/β-カテニン標的遺伝子 Axin2 が抑制されました。これらの発見は、JNK/c-Jun 経路によって媒介される筋線維芽細胞分化の非標準的な Wnt 誘導が、標準的な Wnt3a/β-カテニンシグナル伝達に加えて、またはそれとの相乗効果で、肺線維症において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。さらに、非標準的なWntシグナル伝達のWnt3a活性化は、標準的なWntシグナル伝達から非標準的なWntシグナル伝達への切り替えを引き起こし、筋線維芽細胞の分化を誘導する可能性があります。