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メトホルミンの抗線維性を解読


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[HTML] Deciphering the Antifibrotic Property of Metformin

A Septembre-Malaterre, C Boina, A Douanier… - Cells, 2022 - mdpi.com

metforminmetformin can reverse the bleomycin-induced mouse lung fibrosis pattern [41,43].

However, it is not known whether metformin attenuates TGF-β1-induced pulmonary fibrosis

  • Deciphering the Antifibrotic Property of Metformin

    Abstract
    Fibrosis is a chronic progressive and incurable disease leading to organ dysfunction. It is characterized by the accumulation of extracellular matrix proteins produced by mesenchymal stem cells (MSCs) differentiating into myofibroblasts. Given the complexity of its pathophysiology, the search for effective treatments for fibrosis is of paramount importance. Metformin, a structural dimethyl analog of the galegine guanide extracted from the "French Lilac" (Fabaceae Galega officinalis), is the most widely used antidiabetic drug, recently recognized for its antifibrotic effects through ill-characterized mechanisms. The in vitro model of TGF-β1-induced fibrosis in human primary pulmonary mesenchymal stem cells (HPMSCs), identified as CD248+ and CD90+ cells, was used to study the effects of metformin extracts. These effects were tested on the expression of canonical MSC differentiation markers, immune/inflammatory factors and antioxidative stress molecules using qRT-PCR (mRNA, miRNA), immunofluorescence and ELISA experiments. Interestingly, metformin is able to reduce/modulate the expression of different actors involved in fibrosis. Indeed, TGF-β1 effects were markedly attenuated by metformin, as evidenced by reduced expression of three collagen types and Acta2 mRNAs. Furthermore, metformin attenuated the effects of TGF-β1 on the expression of PDGF, VEGF, erythropoietin, calcitonin and profibrotic miRs, possibly by controlling the expression of several key TGF/Smad factors. The expression of four major fibrogenic MMPs was also reduced by metformin treatment. In addition, metformin controlled MSC differentiation into lipofibroblasts and osteoblasts and had the ability to restore redox balance via the Nox4/Nrf2, AMP and Pi3K pathways. Overall, these results show that metformin is a candidate molecule for antifibrotic effect and/or aiming to combat the development of chronic inflammatory diseases worldwide.

  • メトホルミンの抗線維性を解読

    概要
    線維症は、臓器機能不全に至る慢性進行性および不治の疾患です。 それは、筋線維芽細胞に分化する間葉系幹細胞 (MSC) によって産生される細胞外マトリックスタンパク質の蓄積によって特徴付けられます。 その病態生理学の複雑さを考えると、線維症の効果的な治療法を探すことが最も重要です。 メトホルミンは、「フレンチ ライラック」(マメ科ガレガ オフィシナリス) から抽出されたガレギン グアニドの構造的ジメチル類似体であり、最も広く使用されている抗糖尿病薬であり、最近では特徴がよくわかっていないメカニズムによる抗線維化効果が認められています。 CD248+ および CD90+ 細胞として同定されたヒト初代肺間葉系幹細胞 (HPMSC) における TGF-β1 誘発性線維症の in vitro モデルを使用して、メトホルミン抽出物の効果を研究しました。 これらの効果は、qRT-PCR (mRNA、miRNA)、免疫蛍光および ELISA 実験を使用して、正規の MSC 分化マーカー、免疫/炎症因子、および抗酸化ストレス分子の発現についてテストされました。 興味深いことに、メトホルミンは、線維症に関与するさまざまなアクターの発現を減少/調節することができます。 実際、3 種類のコラーゲンと Acta2 mRNA の発現低下からも明らかなように、TGF-β1 の効果はメトホルミンによって著しく弱められました。 さらに、メトホルミンは、おそらくいくつかの重要なTGF / Smad因子の発現を制御することにより、PDGF、VEGF、エリスロポエチン、カルシトニン、および線維化促進miRの発現に対するTGF-β1の影響を弱めました。 4 つの主要な線維形成 MMPs の発現もメトホルミン治療によって減少しました。 さらに、メトホルミンは MSC の脂肪線維芽細胞と骨芽細胞への分化を制御し、Nox4/Nrf2、AMP、および Pi3K 経路を介して酸化還元バランスを回復する能力を持っていました。 全体として、これらの結果は、メトホルミンが抗線維効果の候補分子であり、および/または世界中の慢性炎症性疾患の発症と戦うことを目指していることを示しています.

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