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Sirtuin 6 inhibits myofibroblast differentiation via inactivating transforming growth factor‐β1/Smad2 and nuclear factor‐κB signaling pathways in human fetal lung …
Q Zhang, W Tu, K Tian, L Han, Q Wang… - Journal of cellular …, 2019 - Wiley Online Library
… pulmonary fibrosis. Sirtuin 6 (SIRT6), a member of the sirtuin family, has been proved to inhibit
… -to-mesenchymal transition during idiopathic pulmonary fibrosis. However, the function of …
- Sirtuin 6 inhibits myofibroblast differentiation via inactivating transforming growth factor-β1/Smad2 and nuclear factor-κB signaling pathways in human fetal lung fibroblasts
Abstract
Fibroblast-to-myofibroblast differentiation, which is characterized by increased expression of α-smooth muscle actin, is known to be involved in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Sirtuin 6 (SIRT6), a member of the sirtuin family, has been proved to inhibit epithelial-to-mesenchymal transition during idiopathic pulmonary fibrosis. However, the function of SIRT6 in lung myofibroblast differentiation is still obscure. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) is one of the main factors that can powerfully promote myofibroblast differentiation. In the current study, we aimed to explore the role of SIRT6 in the cellular model of fibroblast-to-myofibroblast differentiation induced by TGF-β1 using human fetal lung fibroblasts (HFL1). We demonstrated that the SIRT6 protein level is upregulated by TGF-β1 in HFL1 cells. Overexpression of SIRT6 significantly suppresses TGF-β1-induced myofibroblast differentiation in HFL1 cells. Mechanistically, SIRT6 decreases phosphorylation and nuclear translocation of Smad2 under TGF-β1 stimulation. Nevertheless, mutant SIRT6 (H133Y) without histone deacetylase activity fails to inhibit phosphorylation and nuclear translocation of Smad2. Meanwhile, SIRT6 interacts with the nuclear factor-κB (NF-κB) subunit p65 and represses TGF-β1-induced NF-κB-dependent transcriptional activity, which is also dependent on its deacetylase activity. Overexpression of wild-type SIRT6 but not the H133Y mutant inhibits the expression of NF-κB-dependent genes including interleukin (IL)-1β, IL-6 and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) induced by TGF-β1, all of which have been demonstrated to promote myofibroblast differentiation. Collectively, our study reveals that SIRT6 prevents TGF-β1-induced lung myofibroblast differentiation through inhibiting TGF-β1/Smad2 and NF-κB signaling pathways. - サーチュイン 6 は、ヒト胎児肺線維芽細胞のトランスフォーミング増殖因子 -β1/Smad2 および核因子 -κB シグナル伝達経路を不活性化することにより、筋線維芽細胞の分化を阻害
- 概要
α-平滑筋アクチンの発現増加を特徴とする線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化は、特発性肺線維症の病因に関与することが知られています。 サーチュイン ファミリーのメンバーであるサーチュイン 6 (SIRT6) は、特発性肺線維症における上皮間葉転換を阻害することが証明されています。 ただし、肺筋線維芽細胞の分化における SIRT6 の機能はまだ不明です。 形質転換増殖因子-β1 (TGF-β1) は、筋線維芽細胞の分化を強力に促進できる主な要因の 1 つです。 現在の研究では、ヒト胎児肺線維芽細胞（HFL1）を使用して、TGF-β1によって誘導される線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化の細胞モデルにおけるSIRT6の役割を調査することを目的としました。 HFL1細胞では、SIRT6タンパク質レベルがTGF-β1によってアップレギュレートされることを実証しました。 SIRT6の過剰発現は、HFL1細胞におけるTGF-β1誘導性筋線維芽細胞の分化を有意に抑制します。 機構的に、SIRT6はTGF-β1刺激下でSmad2のリン酸化と核移行を減少させます。 それにもかかわらず、ヒストン脱アセチル化酵素活性を持たない変異体 SIRT6 (H133Y) は、Smad2 のリン酸化と核移行を阻害できません。 一方、SIRT6は核因子κB（NF-κB）サブユニットp65と相互作用し、そのデアセチラーゼ活性にも依存するTGF-β1誘導NF-κB依存性転写活性を抑制します。 H133Y 変異体ではなく野生型 SIRT6 の過剰発現は、TGF-β1 によって誘導されるインターロイキン (IL)-1β、IL-6、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9 (MMP-9) を含む NF-κB 依存性遺伝子の発現を阻害します。 筋線維芽細胞の分化を促進することが実証されています。 まとめて、私たちの研究は、SIRT6がTGF-β1 / Smad2およびNF-κBシグナル伝達経路を阻害することにより、TGF-β1による肺筋線維芽細胞の分化を防ぐことを明らかにしています。
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特発性肺線維症( idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) )関連の学術的情報収集してシェアしています。Google Scholar SearchのUpdateを定期的に掲載しています。GoogleのAIが一定の重み付けはしているとは思いますが、玉石混交です。
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