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ROCKの阻害は、STAT3のリン酸化を介してM2マクロファージの分極を抑制することにより、肺線維症を改善



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Inhibition of ROCK ameliorates pulmonary fibrosis by suppressing M2 macrophage polarisation through phosphorylation of STAT3

Q Li, Y Cheng, Z Zhang, Z Bi, X Ma… - Clinical and …, 2022 - Wiley Online Library

… from various M2 macrophages phenotypes revealed that M2 macrophages stimulated by

interleukin-4 promoted extracellular matrix production. Polarisation of M2 macrophages was …

 

Inhibition of ROCK ameliorates pulmonary fibrosis by suppressing M2 macrophage polarisation through phosphorylation of STAT3

Abstract
Background: Emerging evidence provides mechanistic insights into the pathogenesis of pulmonary fibrosis (PF), and rare anti-PF therapeutic method has promising effect in its treatment. Rho-associated coiled-coil kinases (ROCK) inhibition significantly ameliorates bleomycin-induced PF and decreases macrophage infiltration, but the mechanism remains unclear. We established bleomycin and radiation-induced PF to identify the activity of WXWH0265, a newly designed unselective ROCK inhibitor in regulating macrophages.

Methods: Bleomycin-induced PF was induced by intratracheal instillation and radiation-induced PF was induced by bilateral thoracic irradiation. Histopathological techniques (haematoxylin and eosin, Masson's trichrome and immunohistochemistry) and hydroxyproline were used to evaluate PF severity. Western blot, quantitative real-time reverse transcription-polymerase chain reaction and flow cytometry were performed to explore the underlying mechanisms. Bone marrow-derived macrophages (BMDMs) were used to verify their therapeutic effect. Clodronate liposomes were applied to deplete macrophages and to identify the therapeutic effect of WXWH0265.

Results: Therapeutic administration of ROCK inhibitor ameliorates bleomycin-induced PF by inhibiting M2 macrophages polarisation. ROCK inhibitor showed no significant anti-fibrotic effect in macrophages-depleted mice. Treatment with WXWH0265 demonstrated superior protection effect in bleomycin-induced PF compared with positive drugs. In radiation-induced PF, ROCK inhibitor effectively ameliorated PF. Fibroblasts co-cultured with supernatant from various M2 macrophages phenotypes revealed that M2 macrophages stimulated by interleukin-4 promoted extracellular matrix production. Polarisation of M2 macrophages was inhibited by ROCK inhibitor treatment in vitro. The p-signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in lung tissue and BMDMs was significantly decreased in PF in vivo and vitro after treated with ROCK inhibitors.

Conclusion: Inhibiting ROCK could significantly attenuate bleomycin- and radiation-induced PF by regulating the macrophages polarisation via phosphorylation of STAT3. WXWH0265 is a kind of efficient unselective ROCK inhibitor in ameliorating PF. Furthermore, the results provide empirical evidence that ROCK inhibitor, WXWH0265 is a potential drug to prevent the development of PF.

 

  • ROCKの阻害は、STAT3のリン酸化を介してM2マクロファージの分極を抑制することにより、肺線維症を改善

    概要
    背景: 新たな証拠は、肺線維症 (PF) の病因に機械論的な洞察を提供し、まれな抗 PF 治療法がその治療に有望な効果をもたらします。 Rho 関連コイルドコイルキナーゼ (ROCK) 阻害は、ブレオマイシン誘発 PF を大幅に改善し、マクロファージ浸潤を減少させますが、メカニズムは不明のままです。 マクロファージの調節における新しく設計された非選択的 ROCK 阻害剤である WXWH0265 の活性を識別するために、ブレオマイシンと放射線誘発 PF を確立しました。

    方法: ブレオマイシン誘発 PF は気管内注入によって誘発され、放射線誘発 PF は両側胸部照射によって誘発された。 組織病理学的手法 (ヘマトキシリンとエオシン、マッソンのトリクロームと免疫組織化学) とヒドロキシプロリンは、PF の重症度を評価するために使用されました。 ウエスタンブロット、定量的リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、およびフローサイトメトリーを実行して、基になるメカニズムを調査しました。 骨髄由来マクロファージ (BMDMs) は、その治療効果を検証するために使用されました。 マクロファージを枯渇させ、WXWH0265 の治療効果を確認するために、クロドロネート リポソームが適用されました。

    結果: ROCK 阻害剤の治療的投与は、M2 マクロファージの分極を阻害することにより、ブレオマイシン誘発性 PF を改善します。 ROCK 阻害剤は、マクロファージ枯渇マウスにおいて有意な抗線維化効果を示さなかった。 WXWH0265 による治療は、陽性の薬剤と比較して、ブレオマイシン誘発 PF において優れた保護効果を示しました。 放射線誘発性 PF では、ROCK 阻害剤が効果的に PF を改善した。 さまざまな M2 マクロファージの表現型からの上清と共培養された線維芽細胞は、インターロイキン 4 によって刺激された M2 マクロファージが細胞外マトリックスの産生を促進することを明らかにしました。 M2 マクロファージの分極は、in vitro で ROCK 阻害剤処理によって阻害されました。 肺組織および BMDM の p シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 3 (STAT3) は、ROCK 阻害剤で処理した後、インビボおよびビトロで PF が有意に減少しました。

    結論: ROCK を阻害すると、STAT3 のリン酸化を介してマクロファージ分極を調節することにより、ブレオマイシンおよび放射線誘発 PF を大幅に減衰させることができます。 WXWH0265 は、PF の改善に有効な非選択的 ROCK 阻害剤の一種です。 さらに、この結果は、ROCK 阻害剤である WXWH0265 が PF の発症を予防する可能性のある薬物であるという経験的証拠を提供します。

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このところ心身の調子が良いようだ。寒い日、雨の日もあるが総じて天気が良い。昼頃、リハビリのための散歩も継続している。海岸の景色を眺めながらボーッとする時間がある。可能な範囲でテレワーク仕事を継続しているが、以前より時間には余裕がある。今オーディオブックで、D.カーネギーの「こうすれば必ず人は動く」を聞いている。人を動かす必要がなくなって、今は自分の心を上手く動かすのに役立っている。様々な人に認められた歴史的名著は、様々な状況にある人の心に響くようだ。時間があるというのは良いものだ。不思議なもので、昨年9月に病名を告げられた時、「自分にはもう時間がない」と思ったのだから。

 

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