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Trial of a preferential phosphodiesterase 4B inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis
UF Seedat - African Journal of Thoracic and Critical Care Medicine, 2022 - journals.co.za
… phosphodiesterase 4B (PDE4). PDE4 inhibition is associated with both anti-inflammatory
and antifibrotic properties, which are central to retarding disease progression in IPF. The study, …
Trial of a preferential phosphodiesterase 4B inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis
Abstract
Background: Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibition is associated with antiinflammatory and antifibrotic effects that may be beneficial in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.
Methods: In this phase 2, double-blind, placebo-controlled trial, we investigated the efficacy and safety of BI 1015550, an oral preferential inhibitor of the PDE4B subtype, in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive BI 1015550 at a dose of 18 mg twice daily or placebo. The primary end point was the change from baseline in the forced vital capacity (FVC) at 12 weeks, which we analyzed with a Bayesian approach separately according to background nonuse or use of an antifibrotic agent.
Results: A total of 147 patients were randomly assigned to receive BI 1015550 or placebo. Among patients without background antifibrotic use, the median change in the FVC was 5.7 ml (95% credible interval, -39.1 to 50.5) in the BI 1015550 group and -81.7 ml (95% credible interval, -133.5 to -44.8) in the placebo group (median difference, 88.4 ml; 95% credible interval, 29.5 to 154.2; probability that BI 1015550 was superior to placebo, 0.998). Among patients with background antifibrotic use, the median change in the FVC was 2.7 ml (95% credible interval, -32.8 to 38.2) in the BI 1015550 group and -59.2 ml (95% credible interval, -111.8 to -17.9) in the placebo group (median difference, 62.4 ml; 95% credible interval, 6.3 to 125.5; probability that BI 1015550 was superior to placebo, 0.986). A mixed model with repeated measures analysis provided results that were consistent with those of the Bayesian analysis. The most frequent adverse event was diarrhea. A total of 13 patients discontinued BI 1015550 treatment owing to adverse events. The percentages of patients with serious adverse events or severe adverse events were similar in the two trial groups.
Conclusions: In this placebo-controlled trial, treatment with BI 1015550, either alone or with background use of an antifibrotic agent, prevented a decrease in lung function in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. (Funded by Boehringer Ingelheim; 1305-0013 ClinicalTrials.gov number, NCT04419506.).
特発性肺線維症に対する優先的なホスホジエステラーゼ4B阻害剤の試験
概要
背景: ホスホジエステラーゼ 4 (PDE4) 阻害は、特発性肺線維症の患者に有益な抗炎症および抗線維化効果と関連しています。
方法: この第 2 相二重盲検プラセボ対照試験では、特発性肺線維症患者における PDE4B サブタイプの優先的経口阻害剤である BI 1015550 の有効性と安全性を調査しました。 患者は、BI 1015550 を 1 日 2 回 18 mg の用量で投与する群またはプラセボを投与する群に、2:1 の比率で無作為に割り当てられました。 主要エンドポイントは、12 週での努力肺活量 (FVC) のベースラインからの変化であり、バックグラウンドの不使用または抗線維化剤の使用に応じて、ベイジアン アプローチで個別に分析しました。
結果: 合計 147 人の患者がランダムに BI 1015550 またはプラセボに割り当てられました。 背景に抗線維剤を使用していない患者では、FVC の変化の中央値は、BI 1015550 群で 5.7 ml (95% 信頼区間、-39.1 ～ 50.5)、BI 1015550 群では -81.7 ml (95% 信頼区間、-133.5 ～ -44.8) でした。 プラセボ群（差の中央値、88.4 ml、95% 信頼区間、29.5 ～ 154.2、BI 1015550 がプラセボよりも優れている確率、0.998）。 バックグラウンドで抗線維剤を使用している患者では、FVC の変化の中央値は、BI 1015550 群で 2.7 ml (95% 信頼区間、-32.8 ～ 38.2)、BI 1015550 群では -59.2 ml (95% 信頼区間、-111.8 ～ -17.9) でした。 プラセボ群（差の中央値、62.4 ml、95% 信頼区間、6.3 ～ 125.5、BI 1015550 がプラセボより優れている確率、0.986）。 反復測定分析を使用した混合モデルは、ベイジアン分析の結果と一致する結果を提供しました。 最も多かった有害事象は下痢でした。 合計 13 人の患者が、有害事象のために BI 1015550 治療を中止しました。 重篤な有害事象または重篤な有害事象を起こした患者の割合は、2 つの試験群で同程度でした。
結論: このプラセボ対照試験では、BI 1015550 単独または抗線維化剤のバックグラウンド使用による治療により、特発性肺線維症患者の肺機能の低下が防止されました。 (Boehringer Ingelheim から研究助成を受けた。ClinicalTrials.gov 番号 1305-0013、NCT04419506)。
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特発性肺線維症( idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) )関連の学術的情報収集してシェアしています。Google Scholar SearchのUpdateを定期的に掲載しています。GoogleのAIが一定の重み付けはしているとは思いますが、玉石混交です。
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【感想】2022年末現在Phase 3治験中のPDE4B阻害剤には、大変期待しています。もし、Phase 2の結果が再現できれば、現在市販の抗線維薬が特発性肺線維症の進行性の経過を抑制が現実的な目標なのに対して、積極的に間質性肺炎による炎症とその後の線維化を抑制できる可能性が見出せる点にあります。更に、この作用機序(MoA)が魅力的となると、既存薬との併用療法や薬理学上考えられる様々な仮説がIPFに適応可能性が見出されてきます。実際、もしまだ私が実験室にアクセスできる研究者であれば検証したい仮説だけですでに片手分あります。
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