"
[HTML] BI 1015550 is a PDE4B inhibitor and a clinical drug candidate for the oral treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
FE Herrmann, C Hesslinger, L Wollin… - Frontiers in …, 2022 - ncbi.nlm.nih.gov
… side effect limiting the use of PDE4 inhibitors in humans, and … well-known mouse models
of lung fibrosis (induced by either … from patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) was …
BI 1015550 is a PDE4B Inhibitor and a Clinical Drug Candidate for the Oral Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Abstract
The anti-inflammatory and immunomodulatory abilities of oral selective phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors enabled the approval of roflumilast and apremilast for use in chronic obstructive pulmonary disease and psoriasis/psoriatic arthritis, respectively. However, the antifibrotic potential of PDE4 inhibitors has not yet been explored clinically. BI 1015550 is a novel PDE4 inhibitor showing a preferential enzymatic inhibition of PDE4B. In vitro, BI 1015550 inhibits lipopolysaccharide (LPS)-induced tumor necrosis factor-α (TNF-α) and phytohemagglutinin-induced interleukin-2 synthesis in human peripheral blood mononuclear cells, as well as LPS-induced TNF-α synthesis in human and rat whole blood. In vivo, oral BI 1015550 shows potent anti-inflammatory activity in mice by inhibiting LPS-induced TNF-α synthesis ex vivo and in Suncus murinus by inhibiting neutrophil influx into bronchoalveolar lavage fluid stimulated by nebulized LPS. In Suncus murinus, PDE4 inhibitors induce emesis, a well-known gastrointestinal side effect limiting the use of PDE4 inhibitors in humans, and the therapeutic ratio of BI 1015550 appeared to be substantially improved compared with roflumilast. Oral BI 1015550 was also tested in two well-known mouse models of lung fibrosis (induced by either bleomycin or silica) under therapeutic conditions, and appeared to be effective by modulating various model-specific parameters. To better understand the antifibrotic potential of BI 1015550 in vivo, its direct effect on human fibroblasts from patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) was investigated in vitro. BI 1015550 inhibited transforming growth factor-β-stimulated myofibroblast transformation and the mRNA expression of various extracellular matrix proteins, as well as basic fibroblast growth factor plus interleukin-1β-induced cell proliferation. Nintedanib overall was unremarkable in these assays, but interestingly, the inhibition of proliferation was synergistic when it was combined with BI 1015550, leading to a roughly 10-fold shift of the concentration-response curve to the left. In summary, the unique preferential inhibition of PDE4B by BI 1015550 and its anticipated improved tolerability in humans, plus its anti-inflammatory and antifibrotic potential, suggest BI 1015550 to be a promising oral clinical candidate for the treatment of IPF and other fibro-proliferative diseases.
BI 1015550 は PDE4B 阻害剤であり、特発性肺線維症の経口治療の臨床薬候補
概要
経口選択的ホスホジエステラーゼ 4 (PDE4) 阻害剤の抗炎症および免疫調節能力により、それぞれ慢性閉塞性肺疾患および乾癬/乾癬性関節炎で使用するためのロフルミラストおよびアプレミラストの承認が可能になりました。 ただし、PDE4 阻害剤の抗線維症の可能性はまだ臨床的に調査されていません。 BI 1015550 は、PDE4B の優先的な酵素阻害を示す新規の PDE4 阻害剤です。 インビトロで、BI 1015550 は、ヒト末梢血単核細胞におけるリポ多糖 (LPS) 誘導の腫瘍壊死因子 α (TNF-α) およびフィトヘマグルチニン誘導のインターロイキン 2 合成を阻害し、ヒトおよび ラット全血。 インビボで、経口 BI 1015550 は、ex vivo での LPS 誘導 TNF-α 合成を阻害することによりマウスで強力な抗炎症活性を示し、ネブライザーで噴霧した LPS によって刺激された気管支肺胞洗浄液への好中球の流入を阻害することにより、Suncus murinus で強力な抗炎症活性を示します。 Suncus murinus では、PDE4 阻害剤は嘔吐を誘発します。これは、ヒトにおける PDE4 阻害剤の使用を制限するよく知られた胃腸の副作用であり、BI 1015550 の治療比率は、ロフルミラストと比較して大幅に改善されているようです。 経口 BI 1015550 は、治療条件下で (ブレオマイシンまたはシリカのいずれかによって誘発される) 肺線維症の 2 つのよく知られたマウス モデルでもテストされ、さまざまなモデル固有のパラメーターを調節することによって効果的であることが明らかになりました。 BI 1015550 の in vivo での抗線維化の可能性をよりよく理解するために、特発性肺線維症 (IPF) 患者のヒト線維芽細胞に対する直接的な影響を in vitro で調査しました。 BI 1015550 は、トランスフォーミング増殖因子 β 刺激による筋線維芽細胞の形質転換、およびさまざまな細胞外マトリックスタンパク質の mRNA 発現、ならびに塩基性線維芽細胞増殖因子とインターロイキン 1β による細胞増殖を阻害しました。 ニンテダニブ全体はこれらのアッセイでは目立たなかったが、興味深いことに、BI 1015550 と組み合わせた場合、増殖の阻害は相乗的であり、濃度反応曲線が約 10 倍左にシフトした. 要約すると、BI 1015550 による PDE4B の独自の優先的阻害と、予想されるヒトにおける忍容性の改善、さらにその抗炎症および抗線維化の可能性は、BI 1015550 が IPF および他の線維増殖性疾患の治療のための有望な経口臨床候補であることを示唆しています。
"
特発性肺線維症( idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) )関連の学術的情報収集してシェアしています。Google Scholar SearchのUpdateを定期的に掲載しています。GoogleのAIが一定の重み付けはしているとは思いますが、玉石混交です。
・・・
【感想】2022年末現在Phase 3治験中のPDE4B阻害剤には、大変期待しています。もし、Phase 2の結果が再現できれば、現在市販の抗線維薬が特発性肺線維症の進行性の経過を抑制が現実的な目標に対して、積極的に間質性肺炎による炎症とその後の線維化を抑制できる可能性が見出せる点にあります。更に、この作用機序(MoA)が魅力的となると、既存薬との併用療法や薬理学上考えられる様々な仮説がIPFに適応可能性が見出されてきます。実際、もしまだ私が実験室にアクセスできる研究者であれば検証したい仮説だけですでに片手分あります。
・・・
癒しの音楽をお届けいたします。
###
