論文の著者（責任者）にフィードバックのメールを送りました。患者からのフィードバックが来ることはあまりないので、研究のモチベーションになると嬉しいです。自分の仕事の意義を感謝されることは何よりも嬉しく、特に創薬の基礎研究となると最終顧客である患者の笑顔を見ることはほぼ皆無で、無機質に研究機器に向かう日々なのです・・・かつての自分の場合もそうでした。
先月の理研のEnomoto 等のNature論文に触発されて、非炎症性線維化プロセスについて考察してみようと思い、ChatGPTと会話を始めています。私自身はIPFの炎症の局面に創薬の可能性を探していたので、非炎症性線維化プロセスにあまり焦点を当てていなかったのです。前臨床のモデルの限界もあり、結局、炎症を適切にコントロールする方が得策だし、抗線維化薬２剤との併用の見込めると考えていました。非炎症性線維化プロセスを反映したモデルが提案されたことで、再度、次世代のIPF薬の広がりが得られたのではないかと思います。
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IPFとp53の関連性
導入:
p53は、細胞周期、アポトーシス、およびDNA修復を調節する役割を持つ、よく知られた腫瘍抑制遺伝子です。近年、IPFとの関連性が調査の対象となっています。
肺線維症におけるp53:
IPF患者の肺組織でp53がアップレギュレート（活性増加）されていることが示されています。このアップレギュレーションは、IPFにおいて観察される上皮細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）の過程に寄与している可能性があります。
アポトーシスとIPF:
肺胞上皮細胞のアポトーシスはIPFの特徴的な特徴です。アポトーシスの増加は上皮の完全性の喪失を引き起こし、線維芽細胞の活性化と線維症を促進する可能性があります。
DNA損傷と修復:
p53のDNA損傷応答における役割を考慮すると、肺上皮細胞のDNAを損傷させる環境因子がp53の活性化を引き起こす可能性があります。これにより、線維症の経路がトリガーされる可能性があります。
治療への影響:
IPFにおけるp53の役割を理解することで、治療介入への新しい道が開かれます。p53経路を標的とすることにより、上皮細胞のアポトーシスを減少させ、線維症の進行を停止させる戦略を提供する可能性があります。
制約:
p53のIPFにおける役割は浮かび上がってきているものの、完全な機構とその治療的意義を理解するためのさらなる詳細な研究が必要です。
結論:
IPFとp53、特にIPFにおけるp53のアップレギュレーションの関係は、上皮細胞アポトーシスおよびDNA損傷応答を含む潜在的なメカニズムを示唆しています。しかし、この関係を治療目的で完全に理解し利用するためには、さらなる研究が必要です。
参考文献:
Aoshiba, K., Tsuji, T., & Nagai, A. (2003). Bleomycin induces cellular senescence in alveolar epithelial cells. European Respiratory Journal, 22(3), 436-443.
Lawson, W. E., Crossno, P. F., Polosukhin, V. V., et al. (2008). Endoplasmic reticulum stress in alveolar epithelial cells is prominent in IPF: association with altered surfactant protein processing and herpesvirus infection. American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology, 294(6), L1119-L1126.
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