オートファジー阻害を介した上皮間葉転換は、肺線維症における局所筋線維芽細胞分化を増強

[HTML] Autophagy inhibition-mediated epithelial–mesenchymal transition augments local myofibroblast differentiation in pulmonary fibrosis

C Hill, J Li, D Liu, F Conforti, CJ Brereton, L Yao… - Cell death & …, 2019 - nature.com

… IPF. However, it is undetermined whether the role of faulty autophagy is causal or coincidental
in the context of IPF… Here, we report that in alveolar epithelial cells inhibition of autophagy …

Autophagy inhibition-mediated epithelial–mesenchymal transition augments local myofibroblast differentiation in pulmonary fibrosis
Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), the prototypic progressive fibrotic interstitial lung disease, is thought to be a consequence of repetitive micro-injuries to an ageing, susceptible alveolar epithelium. Ageing is a risk factor for IPF and incidence has been demonstrated to increase with age. Decreased (macro)autophagy with age has been reported extensively in a variety of systems and diseases, including IPF. However, it is undetermined whether the role of faulty autophagy is causal or coincidental in the context of IPF. Here, we report that in alveolar epithelial cells inhibition of autophagy promotes epithelial-mesenchymal transition (EMT), a process implicated in embryonic development, wound healing, cancer metastasis and fibrosis. We further demonstrate that this is attained, at least in part, by increased p62/SQSTM1 expression that promotes p65/RELA mediated-transactivation of an EMT transcription factor, Snail2 (SNAI2), which not only controls EMT but also regulates the production of locally acting profibrogenic mediators. Our data suggest that reduced autophagy induces EMT of alveolar epithelial cells and can contribute to fibrosis via aberrant epithelial-fibroblast crosstalk.
オートファジー阻害を介した上皮間葉転換は、肺線維症における局所筋線維芽細胞分化を増強
概要
典型的な進行性線維性間質性肺疾患である特発性肺線維症 (IPF) は、老化しやすい肺胞上皮への反復的な微小損傷の結果であると考えられています。老化は IPF の危険因子であり、発生率は年齢とともに増加することが実証されています。加齢に伴う (マクロ) オートファジーの減少は、IPF を含むさまざまなシステムや疾患で広く報告されています。ただし、不完全なオートファジーの役割が IPF の文脈で因果関係があるのか、それとも偶然なのかは不明です。ここでは、肺胞上皮細胞におけるオートファジーの阻害が、胚発生、創傷治癒、癌転移および線維症に関与するプロセスである上皮間葉転換（EMT）を促進することを報告します。さらに、EMT を制御するだけでなく、ローカルで線維形成促進メディエーターの作用。私たちのデータは、オートファジーの減少が肺胞上皮細胞のEMTを誘発し、異常な上皮線維芽細胞クロストークを介して線維症に寄与する可能性があることを示唆しています。