特発性肺線維症におけるオートファジー、アポトーシス、変性タンパク質応答、および肺機能

Autophagy, apoptosis, the unfolded protein response, and lung function in idiopathic pulmonary fibrosis

P Sharma, J Alizadeh, M Juarez, A Samali, AJ Halayko… - Cells, 2021 - mdpi.com

… We also hypothesized that co-localized markers of UPR and autophagy in IPF lung tissues
would correlate with lower lung function values, similar to our XBP1, BiP, and cleaved …

Autophagy, apoptosis, the unfolded protein response, and lung function in idiopathic pulmonary fibrosis
Abstract
Autophagy, apoptosis, and the unfolded protein response (UPR) are fundamental biological processes essential for manifold cellular functions in health and disease. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and lethal pulmonary disorder associated with aging that has limited therapies, reflecting our incomplete understanding. We conducted an observational study linking molecular markers of cell stress response pathways (UPR: BiP, XBP1; apoptosis: cleaved caspase-3; autophagy: LC3β) in lung tissues from IPF patients and correlated the expression of these protein markers to each subject's lung function measures. We hypothesized that changes in lung tissue expression of apoptosis, autophagy, and UPR markers correlate with lung function deficits in IPF. The cell stress markers BiP, XBP1, LC3β puncta, and cleaved caspase-3 were found to be elevated in IPF lungs compared to non-IPF lungs, and, further, BiP and cleaved caspase-3 co-localized in IPF lungs. Considering lung function independently, we observed that increased XBP1, BiP, and cleaved caspase-3 were each associated with reduced lung function (FEV1, FVC, TLC, RV). However, increased lung tissue expression of LC3β puncta was significantly associated with increased diffusion capacity (DLCO), an indicator of alveolar-capillary membrane function. Similarly, the co-localization of UPR (XBP1, BiP) and autophagy (LC3β puncta) markers was positively correlated with increased lung function (FEV1, FVC, TLC, DLCO). However, the presence of LC3β puncta can indicate either autophagy flux inhibition or activation. While the nature of our observational cross-sectional study design does not allow conclusions regarding causal links between increased expression of these cell stress markers, lung fibrosis, and lung function decline, it does provide some insights that are hypothesis-generating and suggests that within the milieu of active UPR, changes in autophagy flux may play an important role in determining lung function. Further research is necessary to investigate the mechanisms linking UPR and autophagy in IPF and how an imbalance in these cell stress pathways can lead to progressive fibrosis and loss of lung function. We conclude by presenting five testable hypotheses that build on the research presented here. Such an understanding could eventually lead to the development of much-needed therapies for IPF.
特発性肺線維症におけるオートファジー、アポトーシス、変性タンパク質応答、および肺機能
概要
オートファジー、アポトーシス、および展開タンパク質応答 (UPR) は、健康および疾患における多様な細胞機能に不可欠な基本的な生物学的プロセスです。特発性肺線維症 (IPF) は、不完全な理解を反映して、治療法が限られている老化に関連する進行性かつ致死性の肺疾患です。 IPF 患者の肺組織における細胞ストレス応答経路の分子マーカー (UPR: BiP、XBP1; アポトーシス: 切断されたカスパーゼ-3; オートファジー: LC3β) を関連付ける観察研究を実施し、これらのタンパク質マーカーの発現を各被験者の肺機能と相関させました。対策。アポトーシス、オートファジー、およびUPRマーカーの肺組織発現の変化は、IPFの肺機能障害と相関すると仮定しました。細胞ストレスマーカー BiP、XBP1、LC3β puncta、および切断されたカスパーゼ 3 は、非 IPF 肺と比較して IPF 肺で上昇し、さらに、IPF 肺では BiP と切断されたカスパーゼ 3 が共局在することがわかりました。肺機能を個別に考慮すると、XBP1、BiP、および切断されたカスパーゼ-3の増加がそれぞれ肺機能の低下と関連していることが観察されました（FEV1、FVC、TLC、RV）。しかし、LC3β涙点の肺組織での発現増加は、肺胞毛細血管膜機能の指標である拡散能（DLCO）の増加と有意に関連していました。同様に、UPR (XBP1、BiP) およびオートファジー (LC3β puncta) マーカーの共局在は、肺機能の増加 (FEV1、FVC、TLC、DLCO) と正の相関がありました。ただし、LC3β 涙点の存在は、オートファジーフラックスの阻害または活性化のいずれかを示している可能性があります。私たちの観察的横断研究デザインの性質上、これらの細胞ストレスマーカーの発現増加、肺線維症、および肺機能低下の間の因果関係に関する結論を下すことはできませんが、仮説を生み出すいくつかの洞察を提供し、アクティブUPRの環境では、オートファジーフラックスの変化が肺機能の決定に重要な役割を果たす可能性があります。 IPF における UPR とオートファジーを関連付けるメカニズムと、これらの細胞ストレス経路の不均衡が進行性線維症と肺機能の喪失にどのようにつながるかを調査するには、さらなる研究が必要です。最後に、ここで提示された研究に基づく 5 つの検証可能な仮説を提示します。このような理解は、最終的に IPF の切望されている治療法の開発につながる可能性があります。