血清ヒト精巣上体タンパク質4の上昇は、特発性肺線維症における疾患の重症度および生存率の低下と関連しする：コホート研究

[PDF] Elevated serum human epididymis protein 4 is associated with disease severity and worse survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study

M Tian, K Meng, Y Gao, J Zhang, M Xie, Y Tian, X Liu… - 2022

… Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), which is characterized by decreasing lung

volumes and hypoxemic respiratory failure, has a median survival time of 2–5 years

and a 5-year survival rate of 20–40% (1). As the primary cause of death in IPF …

Background: Elevated expression of human epididymis protein 4 (HE4) was previously described in connective tissue disease-associated interstitial lung diseases (CTD-ILDs) and cystic fibrosis (CF), but the clinical significance of HE4 has remained unknown in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), which is a progressive fibrosing ILD with a heterogeneous course that is in urgent need of reliable biomarkers in its clinical practice.

Methods: A total of 27 IPF patients with acute exacerbation status (AE-IPF), 32 IPF patients with stable status (S-IPF), and 29 sex-age matched healthy controls were retrospectively included. The levels of serum HE4 and Krebs von den Lungen-6 (KL-6) of the 3 cohorts were measured. In addition, the pulmonary expression of HE4 was evaluated in lung transplant specimens of IPF using immunohistochemistry and Western blot, and noncancerous lung tissue resected from early-stage lung cancer patients as controls. The endpoint of follow-up was March 1st, 2022, and the Cox regression model was used to analyze the prognostic value of HE4.

Results: The levels of HE4 and KL-6 were obviously elevated in AE-IPF patients compared to S-IPF (296.4 vs. 178.1 pmol/L for HE4, P<0.001; 2,007.0 vs. 990.5 IU/mL for KL-6, P<0.001) or healthy controls (296.4 vs. 51.8 pmol/L for HE4, P<0.001; 2,007.0 vs. 181.0 IU/mL for KL-6, P<0.001). Significant correlations were observed between serum HE4 levels and percent predicted diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO%) (r=-0.526, P<0.001), percent predicted forced vital capacity (FVC%) (r=-0.344, P=0.024), gender-age-physiology (GAP) index (r=0.535, P<0.001), and oxygenation index (r=-0.550, P<0.001) in IPF patients. In histological analysis, overexpression of HE4 in mucosal epithelium of dilated bronchi was observed in IPF patients compared with controls. Multivariate cox regression revealed that serum levels of HE4 [hazard ratio (HR) =1.004, P=0.042] and GAP index (HR =1.374, P=0.010) were associated with worse survival in IPF patients.

Conclusions: The expression of serum HE4 was obviously elevated in IPF patients, especially in AE-IPF patients. In addition, serum HE4 could be utilized as a biomarker of disease severity and poor prognosis of IPF patients. These findings warrant further validation in larger, multi-center, and longitudinal cohorts.
血清ヒト精巣上体タンパク質4の上昇は、特発性肺線維症における疾患の重症度および生存率の低下と関連しする：コホート研究
背景: ヒト精巣上体タンパク質 4 (HE4) の発現上昇は、以前に結合組織病関連間質性肺疾患 (CTD-ILD) および嚢胞性線維症 (CF) で報告されていたが、特発性肺線維症( IPF)における HE4 の臨床的意義は不明、これは不均一な経過をたどる進行性線維化 ILD であり、その臨床診療において信頼できるバイオマーカーが緊急に必要。

方法: 急性増悪状態 (AE-IPF) の合計 27 人の IPF 患者、安定状態 (S-IPF) の 32 人の IPF 患者、および 29 人の性年齢が一致した健常対照者が遡及的に含まれた。 3つのコホートの血清HE4およびクレブス・フォン・デン・ルンゲン-6(KL-6)のレベルを測定。さらに、HE4の肺発現は、免疫組織化学およびウェスタンブロットを使用してIPFの肺移植標本、および対照として初期段階の肺癌患者から切除された非癌性肺組織で評価。フォローアップのエンドポイントは 2022 年 3 月 1 日で、Cox 回帰モデルを使用して HE4 の予後値を分析。

結果: HE4 と KL-6 のレベルは、S-IPF と比較して AE-IPF 患者で明らかに上昇 (HE4 では 296.4 対 178.1 pmol/L、P < 0.001; KL-6 では 2,007.0 対 990.5 IU/mL、 P < 0.001) または健康なコントロール (HE4 の 296.4 対 51.8 pmol/L、P < 0.001; KL-6 の 2,007.0 対 181.0 IU/mL、P < 0.001)。血清 HE4 レベルと、一酸化炭素に対する肺の予測拡散能力のパーセント (DLCO%) (r=-0.526、P<0.001)、予測される肺活量のパーセント (FVC%) (r=-0.344、P =0.024)、性別-年齢-生理学 (GAP) 指数 (r=0.535、P<0.001)、および IPF 患者の酸素化指数 (r=-0.550、P<0.001)。組織学的分析では、拡張した気管支の粘膜上皮におけるHE4の過剰発現が、コントロールと比較してIPF患者で観察された。多変量 cox 回帰は、HE4 の血清レベル [ハザード比 (HR) = 1.004、P = 0.042] および GAP インデックス (HR = 1.374、P = 0.010) が IPF 患者の生存率の低下と関連していることを明らかになった。

結論: 血清 HE4 の発現は、IPF 患者、特に AE-IPF 患者で明らかに上昇していた。さらに、血清 HE4 は、疾患の重症度および IPF 患者の予後不良のバイオマーカーとして利用できる。これらの調査結果は、より大規模な多施設の縦断的なコホートでさらに検証する必要がある。