特発性肺線維症に対する優先的なホスホジエステラーゼ4B阻害剤の試験

Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis

List of authors.

Luca Richeldi, M.D., Ph.D., Arata Azuma, M.D., Ph.D., Vincent Cottin, M.D., Ph.D., Christian Hesslinger, Ph.D., Susanne Stowasser, M.D., Claudia Valenzuela, M.D., Marlies S. Wijsenbeek, M.D., Ph.D., Donald F. Zoz, M.D., Florian Voss, Ph.D., and Toby M. Maher, M.D., Ph.D. for the 1305-0013 Trial Investigators*

Abstract

BACKGROUND

Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibition is associated with antiinflammatory and antifibrotic effects that may be beneficial in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.

METHODS

In this phase 2, double-blind, placebo-controlled trial, we investigated the efficacy and safety of BI 1015550, an oral preferential inhibitor of the PDE4B subtype, in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive BI 1015550 at a dose of 18 mg twice daily or placebo. The primary end point was the change from baseline in the forced vital capacity (FVC) at 12 weeks, which we analyzed with a Bayesian approach separately according to background nonuse or use of an antifibrotic agent.

RESULTS

A total of 147 patients were randomly assigned to receive BI 1015550 or placebo. Among patients without background antifibrotic use, the median change in the FVC was 5.7 ml (95% credible interval, –39.1 to 50.5) in the BI 1015550 group and –81.7 ml (95% credible interval, –133.5 to –44.8) in the placebo group (median difference, 88.4 ml; 95% credible interval, 29.5 to 154.2; probability that BI 1015550 was superior to placebo, 0.998). Among patients with background antifibrotic use, the median change in the FVC was 2.7 ml (95% credible interval, –32.8 to 38.2) in the BI 1015550 group and –59.2 ml (95% credible interval, –111.8 to –17.9) in the placebo group (median difference, 62.4 ml; 95% credible interval, 6.3 to 125.5; probability that BI 1015550 was superior to placebo, 0.986). A mixed model with repeated measures analysis provided results that were consistent with those of the Bayesian analysis. The most frequent adverse event was diarrhea. A total of 13 patients discontinued BI 1015550 treatment owing to adverse events. The percentages of patients with serious adverse events or severe adverse events were similar in the two trial groups.

CONCLUSIONS

In this placebo-controlled trial, treatment with BI 1015550, either alone or with background use of an antifibrotic agent, prevented a decrease in lung function in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. (Funded by Boehringer Ingelheim; 1305-0013 ClinicalTrials.gov number, NCT04419506. opens in new tab.)

背景:

ホスホジエステラーゼ 4 (PDE4) 阻害は、特発性肺線維症の患者に有益な抗炎症および抗線維化効果と関連する。

方法:

この第 2 相二重盲検プラセボ対照試験では、特発性肺線維症患者における PDE4B サブタイプの優先的経口阻害剤である BI 1015550 の有効性と安全性を調査した。患者は、BI 1015550 を 1 日 2 回 18 mg の用量で投与する群またはプラセボを投与する群に、2:1 の比率で無作為に割り当てられた。主要エンドポイントは、12 週での努力肺活量 (FVC) のベースラインからの変化であり、バックグラウンドの不使用または抗線維化剤の使用に応じて、ベイジアンアプローチで個別に分析した。

結果

合計 147 人の患者が無作為に BI 1015550 またはプラセボに割り当てられた。背景に抗線維剤を使用していない患者では、FVC の変化の中央値は、BI 1015550 群で 5.7 ml (95% 信頼区間、-39.1 ～ 50.5)、BI 1015550 群では -81.7 ml (95% 信頼区間、-133.5 ～ -44.8) 。プラセボ群（差の中央値、88.4 ml、95% 信頼区間、29.5 ～ 154.2、BI 1015550 がプラセボよりも優れている確率、0.998）。バックグラウンドで抗線維症を使用している患者では、FVC の変化の中央値は、BI 1015550 グループで 2.7 ml (95% 信頼区間、-32.8 ～ 38.2)、BI 1015550 グループでは -59.2 ml (95% 信頼区間、-111.8 ～ -17.9) 。プラセボ群（差の中央値、62.4 ml、95% 信頼区間、6.3 ～ 125.5、BI 1015550 がプラセボより優れている確率、0.986）。反復測定分析を使用した混合モデルは、ベイジアン分析の結果と一致する結果を提供した。最も多かった有害事象は下痢であった。合計 13 人の患者が、有害事象のために BI 1015550 治療を中止した。重篤な有害事象または重篤な有害事象を起こした患者の割合は、2 つの試験群で同程度であった。