発癌性 Src の阻害は、PI3K/AKT 経路を介してシリカ誘発性肺線維症を改善

[HTML] Inhibition of Oncogenic Src Ameliorates Silica-Induced Pulmonary Fibrosis via PI3K/AKT Pathway

X Hao, Y Jin, Y Zhang, S Li, J Cui, H He, L Guo… - International Journal of …, 2023 - mdpi.com

… In this study, we found that activation of c-Src and the PI3K/AKT pathway are associated with
pulmonary fibrosis in mouse silicosis model. Silica induced a significant increase of TGF-β1 …

Inhibition of Oncogenic Src Ameliorates Silica-Induced Pulmonary Fibrosis via PI3K/AKT Pathway:
Abstract
Silicosis is a refractory disease. Previous studies indicate that damaged alveolar epithelial cells act as a driver in pulmonary fibrosis. Our results show that epithelial cells that acquire the mesenchymal phenotype are associated with the pathogenesis of silicosis. c-Src kinase, a non-receptor tyrosine kinase, has been shown to be a positive regulator of organ fibrosis, but specific mechanisms remain unclear and rarely researched in silicosis. The activated Phosphatidylinositol-3 kinases/AKT(PI3K/AKT) pathway promotes fibrosis. We aimed to determine whether c-Src regulates fibrosis via the PI3K/AKT signaling pathway in the development of silicosis. C57/BL mice were intratracheally perfused with 10 mg silica suspension to establish a model of silicosis. In vivo, silica particles induced lung fibrosis. The profibrotic cytokine transforming growth factor-β1 (TGF-β1) exhibited a high expression in pulmonary fibrosis. The phosphorylated c-Src protein was increased and the PI3K/AKT pathway was activated in model lung tissue. In vitro, silica increased the expression of TGF-β1- and TGF-β1-induced mesenchymal phenotype and fibrosis in a mouse epithelial cells line. siRNA-Src inhibited the c-Src, the phosphorylation of the PI3K/AKT pathway, and the mesenchymal phenotype induced by TGF-β1. LY294002, a specific inhibitor of PI3K, suppressed the phosphorylation of PI3K/AKT but did not affect Src activation. SU6656, a selective Src inhibitor, attenuated fibrosis in silicosis model. In summary, c-Src promotes fibrosis via the PI3K/AKT pathway in silica-induced lung fibrosis, and Src kinase inhibitors are potentially effective for silicosis treatment.
発癌性 Src の阻害は、PI3K/AKT 経路を介してシリカ誘発性肺線維症を改善します。
概要
珪肺症は難治性疾患です。以前の研究は、損傷した肺胞上皮細胞が肺線維症のドライバーとして機能することを示しています。私たちの結果は、間葉表現型を獲得する上皮細胞が珪肺症の病因と関連していることを示しています。非受容体チロシンキナーゼであるc-Srcキナーゼは、臓器線維症の正の調節因子であることが示されていますが、特定のメカニズムは不明のままであり、珪肺症で研究されることはめったにありません。活性化されたホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ/AKT(PI3K/AKT) 経路は、線維症を促進します。 c-Src が珪肺症の発症において PI3K/AKT シグナル伝達経路を介して線維症を調節するかどうかを判断することを目的としました。 C57/BL マウスは、珪肺症のモデルを確立するために 10 mg のシリカ懸濁液で気管内灌流されました。インビボで、シリカ粒子は肺線維症を誘発した。線維化促進性サイトカイントランスフォーミング増殖因子-β1 (TGF-β1) は、肺線維症において高い発現を示した。リン酸化 c-Src タンパク質が増加し、モデル肺組織で PI3K/AKT 経路が活性化されました。 In vitro では、シリカはマウス上皮細胞株において TGF-β1 および TGF-β1 によって誘導される間葉表現型と線維症の発現を増加させました。 siRNA-Srcは、c-Src、PI3K/AKT経路のリン酸化、およびTGF-β1によって誘導される間葉表現型を阻害しました。 PI3K の特異的阻害剤である LY294002 は、PI3K/AKT のリン酸化を抑制しましたが、Src 活性化には影響しませんでした。選択的 Src 阻害剤である SU6656 は、珪肺症モデルの線維症を軽減しました。要約すると、c-Src はシリカ誘発性肺線維症において PI3K/AKT 経路を介して線維症を促進し、Src キナーゼ阻害剤は珪肺症の治療に有効である可能性があります。