タバコの煙で不活性化されたSIRT1は、肺胞上皮2型細胞のオートファジー依存性老化を促進して肺線維症を誘発

Cigarette smoke-inactivated SIRT1 promotes autophagy-dependent senescence of alveolar epithelial type 2 cells to induce pulmonary fibrosis

Y Zhang, W Huang, Z Zheng, W Wang, Y Yuan… - Free Radical Biology …, 2021 - Elsevier

… /autophagy dependent pathway. Our results showed that CS extract (CSE) reduced autophagy
and … The autophagy inducer rapamycin (RAPA) and the mitochondria-targeted antioxidant …

Cigarette smoke-inactivated SIRT1 promotes autophagy-dependent senescence of alveolar epithelial type 2 cells to induce pulmonary fibrosis
Abstract
The senescence of alveolar epithelial type 2 (AT2) cells is implicated in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Cigarette smoke (CS) is a strong risk factor for IPF and it is also a pro-senescent factor. Here we aimed to investigate whether and how CS induces AT2 cells senescence via a SIRT1/autophagy dependent pathway. Our results showed that CS extract (CSE) reduced autophagy and mitophagy and increased mitochondrial reactive oxygen species (mitoROS) in MLE-12 cells, an AT2 cell line. The autophagy inducer rapamycin (RAPA) and the mitochondria-targeted antioxidant mitoquinone (mitoQ) inhibited CSE-related senescence and decreased mitoROS. Next, we found that CSE promoted DNA damage, downregulated the nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)/nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) ratio and suppressed SIRT1 activity. Activating SIRT1 with its activator SRT1720 attenuated senescence through an autophagy-dependent pathway. The NAD+ precursor nicotinamide mononucleotide and the poly ADP-ribose polymerase (PARP1) inhibitor olaparib also exerted anti-senescent effects by activating SIRT1. Moreover, the results showed that mitoQ and RAPA, in turn, elevated SIRT1 activity by inhibiting DNA damage. Consistent with these results, SRT1720 and mitoQ mitigated CS-induced AT2 cells senescence and lung fibrosis in vivo. Moreover, autophagy in AT2 cells was rescued by SRT1720. Taken together, our results suggested that CS-induced senescence of AT2 cells was due to decreased autophagy mediated by SIRT1 inactivation, which was attributed to competitive consumption of NAD+ caused by DNA damage-induced PARP1 activation. The reduction in autophagy, in turn, decreased SIRT1 activity by promoting mitochondrial oxidative stress-related DNA damage, thereby establishing a positive feedback loop between SIRT1 and autophagy in CS-induced AT2 cells senescence. Consequently, CS-inactivated SIRT1 promoted autophagy-dependent senescence of AT2 cells to induce pulmonary fibrosis.
タバコの煙で不活性化されたSIRT1は、肺胞上皮2型細胞のオートファジー依存性老化を促進して肺線維症を誘発する
概要
肺胞上皮 2 型 (AT2) 細胞の老化は、特発性肺線維症 (IPF) の病因に関与しています。タバコの煙 (CS) は、IPF の強力な危険因子であり、老化促進因子でもあります。ここでは、CSがSIRT1 /オートファジー依存経路を介してAT2細胞の老化を誘導するかどうか、およびその方法を調査することを目的としました。私たちの結果は、CS抽出物（CSE）がAT2細胞株であるMLE-12細胞のオートファジーとマイトファジーを減少させ、ミトコンドリア活性酸素種（mitoROS）を増加させることを示しました。オートファジー誘導物質ラパマイシン (RAPA) とミトコンドリアを標的とする抗酸化物質ミトキノン (mitoQ) は、CSE 関連の老化を抑制し、mitoROS を減少させました。次に、CSEがDNA損傷を促進し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）/ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）比をダウンレギュレートし、SIRT1活性を抑制することを発見しました。その活性化因子 SRT1720 で SIRT1 を活性化すると、オートファジー依存経路を介して老化が減弱しました。 NAD + 前駆体ニコチンアミドモノヌクレオチドとポリ ADP リボースポリメラーゼ (PARP1) 阻害剤オラパリブも、SIRT1 を活性化することによって抗老化効果を発揮しました。さらに、結果は、mitoQ と RAPA が DNA 損傷を阻害することによって SIRT1 活性を上昇させることを示しました。これらの結果と一致して、SRT1720 と mitoQ は in vivo で CS 誘発 AT2 細胞の老化と肺線維症を軽減しました。さらに、AT2 細胞のオートファジーは SRT1720 によってレスキューされました。まとめると、我々の結果は、AT2細胞のCS誘導老化は、SIRT1不活性化によって媒介されるオートファジーの減少によるものであり、これはDNA損傷誘導PARP1活性化によって引き起こされるNAD +の競合的消費に起因することを示唆しました。次に、オートファジーの減少は、ミトコンドリアの酸化ストレス関連の DNA 損傷を促進することにより SIRT1 活性を低下させ、それによって CS 誘導 AT2 細胞老化における SIRT1 とオートファジーとの間の正のフィードバックループを確立します。その結果、CS不活化SIRT1はAT2細胞のオートファジー依存性老化を促進し、肺線維症を誘発しました。