ミトコンドリア機能障害とミトコンドリア透過性遷移孔 (mPTP) の変化は、特発性肺線維症線維芽細胞のアポトーシス抵抗性に寄与する

Mitochondrial dysfunction and alterations in mitochondrial permeability transition pore (mPTP) contribute to apoptosis resistance in idiopathic pulmonary fibrosis …

ER Luis-García, C Becerril, A Salgado-Aguayo… - International Journal of …, 2021 - mdpi.com

… Therefore, we aimed to analyze the mitochondrial function and the mPTP opening on the …
IPF fibroblasts. In the present study, we demonstrate that in IPF fibroblasts, mitochondria are …

Mitochondrial Dysfunction and Alterations in Mitochondrial Permeability Transition Pore (mPTP) Contribute to Apoptosis Resistance in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Fibroblasts
Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a devastating disease characterized by increased activation of fibroblasts/myofibroblasts. Previous reports have shown that IPF fibroblasts are resistant to apoptosis, but the mechanisms remain unclear. Since inhibition of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) has been implicated in the resistance to apoptosis, in this study, we analyzed the role of mitochondrial function and the mPTP on the apoptosis resistance of IPF fibroblasts under basal conditions and after mitomycin C-induced apoptosis. We measured the release of cytochrome c, mPTP opening, mitochondrial calcium release, oxygen consumption, mitochondrial membrane potential, ADP/ATP ratio, ATP concentration, and mitochondrial morphology. We found that IPF fibroblasts were resistant to mitomycin C-induced apoptosis and that calcium, a well-established activator of mPTP, is decreased as well as the release of pro-apoptotic proteins such as cytochrome c. Likewise, IPF fibroblasts showed decreased mitochondrial function, while mPTP was less sensitive to ionomycin-induced opening. Although IPF fibroblasts did not present changes in the mitochondrial membrane potential, we found a fragmented mitochondrial network with scarce, thinned, and disordered mitochondria with reduced ATP levels. Our findings demonstrate that IPF fibroblasts are resistant to mitomycin C-induced apoptosis and that altered mPTP opening contributes to this resistance. In addition, IPF fibroblasts show mitochondrial dysfunction evidenced by a decrease in respiratory parameters.
ミトコンドリア機能障害とミトコンドリア透過性遷移孔 (mPTP) の変化は、特発性肺線維症線維芽細胞のアポトーシス抵抗性に寄与する
概要
特発性肺線維症 (IPF) は、線維芽細胞/筋線維芽細胞の活性化の増加を特徴とする壊滅的な疾患です。以前の報告では、IPF 線維芽細胞がアポトーシスに耐性があることが示されていますが、メカニズムは不明のままです。ミトコンドリア透過性遷移孔 (mPTP) の阻害はアポトーシスに対する抵抗性に関係しているため、この研究では、基礎条件下およびマイトマイシン C 誘導後の IPF 線維芽細胞のアポトーシス抵抗性に対するミトコンドリア機能と mPTP の役割を分析しました。アポトーシス。シトクロム c の放出、mPTP 開口部、ミトコンドリアのカルシウム放出、酸素消費量、ミトコンドリアの膜電位、ADP/ATP 比、ATP 濃度、およびミトコンドリアの形態を測定しました。 IPF 線維芽細胞はマイトマイシン C 誘導アポトーシスに耐性があり、mPTP の十分に確立された活性化因子であるカルシウムが減少し、シトクロム c などのプロアポトーシスタンパク質の放出も減少することがわかりました。同様に、IPF 線維芽細胞はミトコンドリア機能の低下を示しましたが、mPTP はイオノマイシンによる開口に対する感受性が低かったのです。 IPF 線維芽細胞はミトコンドリア膜電位の変化を示さなかったが、ATP レベルが低下したミトコンドリアが不足し、薄くなり、無秩序になった断片化されたミトコンドリアネットワークを発見した。私たちの調査結果は、IPF線維芽細胞がマイトマイシンC誘導アポトーシスに耐性があり、mPTP開口部の変化がこの耐性に寄与していることを示しています。さらに、IPF 線維芽細胞は、呼吸パラメーターの減少によって証明されるミトコンドリア機能障害を示します。