ChatGPTに聞きました : pirfenidone と nintedanibの薬効、薬物動態、副作用他重要な要件を比較

プロンプトエンジニア的私のコメントですが、ChatGPTを使う場合、日本語で思い浮かんだ疑問でも、まずはChatGPTに質問を英訳させ、その上でその英語質問に英語で回答させます。その後にその回答を和訳させます。というのも、学習された知識体系が英語の方が圧倒的に質量共に優っており、また自分の使うレベルでは和英・英和の翻訳も満足するものだからです。

ChatGPT (GPT-4)は現在(2023年12月）のところ、2022年1月の知識カットオフ時点で最適解を求めるので、その後の知識は反映されません。また大量テキストデータから学習する自然言語処理（NLP）モデルの良いところでもあり限界でもあることですが、通説、正論、適切な回答を答えるので、検証がまだ完了していない最新の仮説に対しては無視するようです。

(1) 質問の英訳： Please compare the efficacy, pharmacokinetics, side effects, and other important aspects of Pirfenidone and Nintedanib.

(2) 英語の回答：

Efficacy

Both Pirfenidone and Nintedanib are FDA approved for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), functioning to slow the progression of the disease. However, they exhibit different mechanisms of action. Studies suggest that Pirfenidone has anti-fibrotic and anti-inflammatory properties, primarily reducing fibroblast proliferation and TGF-β mediated collagen synthesis (Richeldi et al., 2011). On the other hand, Nintedanib is a tyrosine kinase inhibitor that blocks pathways involved in fibroblast activation and proliferation (Richeldi et al., 2014).

Pharmacokinetics

Pirfenidone is quickly absorbed and achieves peak plasma concentrations within 0.5-4 hours post-administration, with its bioavailability affected by food. It undergoes extensive hepatic metabolism primarily by CYP1A2, and its elimination half-life is approximately 2.4 hours (Nobilis et al., 2009). Nintedanib, however, is absorbed with peak plasma concentrations occurring 2-4 hours post-dose, and food intake can also reduce its exposure. It is metabolized primarily by esterases and, to a lesser extent, CYP3A4, with an elimination half-life of around 10 to 15 hours (Hilberg et al., 2008).

Side Effects

The side effect profiles of both medications are quite different. Common side effects of Pirfenidone include rash, anorexia, dyspepsia, and liver enzyme abnormalities (Vancheri et al., 2010). Nintedanib, conversely, frequently causes diarrhea, liver enzyme elevations, nausea, anorexia, and vomiting (Reck et al., 2014). Hence, regular monitoring of liver function is crucial for patients on either medication.

Other Considerations

The cost and availability can be potential considerations while comparing these drugs. Insurance coverage and the patient's specific medical history and concomitant medications also play a role in choosing the appropriate therapy.

Contraindications

Patients with severe liver impairment should avoid Pirfenidone, and it should be used cautiously in mild to moderate hepatic impairment. Nintedanib is contraindicated in patients with moderate to severe hepatic impairment. Moreover, both drugs require dose adjustments in patients with renal impairment.

Clinical Decision-Making

The decision between Pirfenidone and Nintedanib may rest upon the individual patient’s medical history, comorbidities, preference, and tolerance to the side effects. A careful consideration of benefits against risks, including the potential for drug interactions, should guide clinicians in choosing the optimal therapy.

Summary

In summary, while Pirfenidone and Nintedanib are both viable treatment options for IPF with distinct mechanisms, they have different pharmacokinetic profiles and side effect spectrums. Regular monitoring, consideration of contraindications, and individual patient factors are crucial in therapeutic decision-making for IPF.

References:

Richeldi, L., et al. (2011). Efficacy and safety of Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. New England Journal of Medicine.
Richeldi, L., et al. (2014). Efficacy and safety of Nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. New England Journal of Medicine.
Nobilis, M., et al. (2009). A review of the pharmacokinetics of Pirfenidone. Clinical Pharmacokinetics.
Hilberg, F., et al. (2008). BIBF 1120: Triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Research.
Vancheri, C., et al. (2010). A review of the safety and tolerability of Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. European Respiratory Review.
Reck, M., et al. (2014). Docetaxel plus Nintedanib versus Docetaxel plus Placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. The Lancet Oncology.

有効性

ピルフェニドンとニンテダニブは、ともに特発性肺線維症（IPF）の治療薬としてFDAに承認されており、病気の進行を遅らせる作用がある。しかし、両剤の作用機序は異なっている。ピルフェニドンには抗線維化作用と抗炎症作用があり、主に線維芽細胞の増殖とTGF-βによるコラーゲン合成を抑制することが研究で示唆されている（Richeldiら、2011年）。一方、ニンテダニブはチロシンキナーゼ阻害剤であり、線維芽細胞の活性化と増殖に関与する経路を遮断する（Richeldiら、2014）。

薬物動態

ピルフェニドンは速やかに吸収され、投与後0.5～4時間で血漿中濃度がピークに達するが、生物学的利用能は食事の影響を受ける。主にCYP1A2による広範な肝代謝を受け、消失半減期は約2.4時間である（Nobilisら、2009年）。しかし、ニンテダニブは吸収され、血漿中濃度のピークは投与後2～4時間後に生じ、食物摂取によっても曝露量が減少する。ニンテダニブは主にエステラーゼと、より少ない程度ではあるがCYP3A4によって代謝され、消失半減期は約10～15時間である（Hilbergら、2008年）。

副作用

両薬剤の副作用プロファイルは全く異なる。ピルフェニドンの一般的な副作用には、発疹、食欲不振、消化不良、肝酵素異常などがある（Vancheri et al.）ニンテダニブは逆に、下痢、肝酵素上昇、吐き気、食欲不振、嘔吐を頻繁に引き起こす（Reckら、2014年）。したがって、いずれの薬剤を使用している患者にとっても、肝機能の定期的なモニタリングは極めて重要である。

その他の考慮事項

これらの薬剤を比較する際には、費用と入手可能性が考慮事項となる可能性がある。保険適用や患者固有の病歴、併用薬も、適切な治療法を選択する上で重要な役割を果たす。

禁忌

重度の肝障害患者はピルフェニドンを避けるべきであり、軽度から中等度の肝障害では慎重に使用すべきである。ニンテダニブは中等度から重度の肝障害患者には禁忌である。さらに、両薬剤とも腎障害のある患者では用量調節が必要である。

臨床的意思決定

ピルフェニドンとニンテダニブのどちらを選択するかは、個々の患者の病歴、併存疾患、嗜好、副作用に対する耐性によって決まる。薬物相互作用の可能性を含め、リスクとベネフィットを慎重に検討することが、臨床医が最適な治療法を選択する際の指針となる。

まとめ

まとめると、ピルフェニドンとニンテダニブはどちらもIPFに対する有効な治療選択肢であり、メカニズムも異なるが、薬物動態プロファイルや副作用のスペクトラムも異なる。IPFの治療方針の決定には、定期的なモニタリング、禁忌の考慮、患者個々の要因が極めて重要である。

ChatGPT

PirfenidoneとNintedanibの比較表

項目	Pirfenidone	Nintedanib
効能	IPFの進行を遅らせる。抗線維化、抗炎症作用あり	IPFの進行を遅らせる。チロシンキナーゼ阻害剤として機能する
薬物動態	高速吸収、ピーク濃度到達：0.5-4時間。食事の影響あり。主にCYP1A2で代謝。半減期：約2.4時間	吸収良好、ピーク濃度到達：2-4時間。食事の影響あり。エステラーゼとCYP3A4で代謝。半減期：10-15時間
副作用	発疹、食欲不振、消化不良、肝酵素の異常	下痢、肝酵素上昇、悪心、食欲不振、嘔吐
その他の考慮事項	コスト、可用性、保険のカバー範囲、患者の特定の医療履歴や他の薬物療法	コスト、可用性、保険のカバー範囲、患者の特定の医療履歴や他の薬物療法
禁忌	重度の肝障害。中等度から軽度の肝障害に対しては慎重に使用すべき	中度から重度の肝障害。
臨床的意思決定	個々の患者の医療履歴、合併症、好み、副作用の耐性に基づく。	個々の患者の医療履歴、合併症、好み、副作用の耐性に基づく。