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カヘキシアにおける筋肉量減少の理由
1. プロ炎症性サイトカイン
カヘキシアでは、プロ炎症性サイトカインが筋肉の浪費に重要な役割を果たします。腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-1β（IL-1β）のレベルがカヘキシア患者で高く見られます。これらのサイトカインは、さまざまなシグナル伝達経路を通じて筋タンパク質の分解を促進し、合成を抑制します。例えば、TNF-αは核因子カッパB（NF-κB）経路を活性化し、MuRF1やAtrogin-1のような筋肉特異的ユビキチンリガーゼの発現を引き起こし、これらはユビキチン-プロテアソーム系（UPS）を通じて筋タンパク質を分解するために標識します。
2. 高代謝
カヘキシアは高代謝状態と関連しており、安静時エネルギー消費量が増加しています。この高まった代謝率は、エネルギーの供給を求めて筋タンパク質の分解から得られることが多いです。カヘキシアで見られる慢性炎症は、この高代謝状態をさらに悪化させ、筋肉の浪費を助長します。
3. タンパク質分解経路
カヘキシアでは、ユビキチン-プロテアソーム系（UPS）とオートファジー-リソソーム経路という2つの主要なタンパク質分解経路がアップレギュレートされます。UPSは損傷したり誤って折りたたまれたタンパク質の選択的分解を担当し、筋タンパク質の分解に大きく関与しています。筋細胞内でMuRF1やAtrogin-1のようなユビキチンリガーゼの活性が増加すると、プロテオリシスが強化されます。さらに、オートファジー-リソソーム経路も活性化されており、これはより大きなタンパク質の凝集体やオルガネラを分解します。この経路は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）やラパマイシンの標的となるメカニズム（mTOR）などのシグナル伝達分子によって調節され、カヘキシアにおけるエネルギーバランスと栄養状態に影響を与えます。
4. ホルモンバランスの乱れ
ホルモンの変動はカヘキシアにおける筋肉の喪失に大きく寄与します。インスリン抵抗性が一般的で、インスリンの筋タンパク質合成に対する同化作用が減少します。慢性疾患でよく見られるグルココルチコイドのレベル上昇は、筋タンパク質の分解を促進し、合成を抑制します。さらに、テストステロンや成長ホルモンのような同化ホルモンのレベル低下は、筋肉の維持と再生をさらに損ないます。食欲を刺激し筋肉に同化作用を持つグレリンも、カヘキシアでは不調となり、食物摂取の減少と筋肉の喪失に寄与します。
5. 筋再生の障害
カヘキシアでは、内因性および外因性の要因により筋再生が障害されます。炎症性サイトカインやストレスホルモンは、筋修復および再生に不可欠なサテライト細胞の分化と機能を阻害します。さらに、慢性炎症状態と代謝ストレスは、筋肉の成長にとって厳しい環境を作り出します。筋形成調節因子（MRFs）の阻害やMyoDやマイオゲニンなどの筋特異的転写因子の発現低下は、筋再生の障害に寄与します。
結論
カヘキシアにおける筋肉量の減少は、プロ炎症性サイトカイン、高代謝、増強されたタンパク質分解経路、ホルモンバランスの乱れ、および筋再生の障害など、多面的なプロセスによるものです。これらのメカニズムを理解することは、カヘキシアにおける筋肉の浪費を逆転させるための効果的な治療戦略を開発するために重要です。
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