ChatGPTに聞きました : 　ガラクトース血症（Galactosemia）

IPFに関わらず、様々な希少疾患についてまとめてみようと思います。何か創薬のヒントが見つかるかも知れません。

Galactosemia: Etiology, Clinical Presentation, and Management

1. Definition and Classification
Galactosemia is a rare inherited metabolic disorder resulting from defects in the metabolism of galactose, a monosaccharide derived from lactose. It is caused by mutations in genes encoding key enzymes in the Leloir pathway, leading to toxic accumulation of galactose or its metabolites.
There are three main types of galactosemia based on the enzyme affected:

Classic Galactosemia (Type I): Deficiency of galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT). This is the most severe form.
Type II Galactosemia: Deficiency of galactokinase (GALK). Primarily associated with cataracts.
Type III Galactosemia: Deficiency of uridine diphosphate galactose-4-epimerase (GALE). Symptoms vary from mild to severe.

The incidence of classic galactosemia is approximately 1 in 30,000 to 60,000 live births, varying by population.

2. Pathophysiology
In classic galactosemia, GALT deficiency leads to the accumulation of galactose-1-phosphate, galactitol, and galactonate in tissues. These metabolites are toxic and disrupt normal cellular functions:

Galactose-1-phosphate: Causes hepatocellular damage, leading to jaundice and liver failure.
Galactitol: Accumulates in the lens, causing cataracts.
Oxidative Stress: Increased reactive oxygen species (ROS) contribute to cellular damage.

The systemic effects of these metabolites manifest primarily in the liver, kidneys, brain, and lens.

3. Clinical Manifestations and Diagnosis
Classic galactosemia presents in the neonatal period with life-threatening symptoms if untreated:

Acute Symptoms: Poor feeding, vomiting, diarrhea, jaundice, hepatomegaly, and sepsis (often caused by E. coli).
Long-Term Complications: Cognitive impairment, speech and motor deficits, premature ovarian insufficiency in females, and cataracts.

Diagnosis involves:

Newborn Screening: Elevated galactose or galactose-1-phosphate levels and reduced GALT activity.
Confirmatory Testing: Genetic testing for GALT mutations or enzyme activity assays.
Urinalysis: Presence of reducing substances (galactose) in the absence of glucose.

4. Management
Management of galactosemia involves dietary restriction and supportive therapies:

Dietary Therapy:
- Strict avoidance of galactose-containing foods, including lactose (present in dairy products).
- Soy-based or elemental formulas are used in infants.
- Monitoring of dietary compliance is essential, as small amounts of galactose can be synthesized endogenously.
Monitoring and Supportive Care:
- Regular monitoring of growth, development, and galactose-1-phosphate levels.
- Early intervention with speech and physical therapy to address developmental delays.
- Hormone replacement therapy for females with ovarian insufficiency.
Complication Management:
- Cataract removal if present.
- Treatment of infections and liver dysfunction.

5. Advances in Research and Future Directions
Although dietary restriction remains the cornerstone of treatment, research is ongoing to address long-term complications and develop curative therapies:

Gene Therapy: Strategies to correct GALT mutations are in preclinical stages.
Enzyme Replacement Therapy (ERT): Promising for replenishing deficient enzymes.
Pharmacological Chaperones: Aim to stabilize misfolded GALT proteins.
Biomarker Development: Improved tools for monitoring disease activity and therapeutic efficacy.

6. Prognosis
With early diagnosis and dietary management, the acute neonatal complications of galactosemia can be prevented. However, many patients experience long-term complications, particularly cognitive and reproductive challenges, underscoring the need for ongoing research and comprehensive care.

日本語訳：

ガラクトース血症：病因、臨床症状、および管理

1. 定義と分類
ガラクトース血症は、乳糖由来の単糖であるガラクトースの代謝異常による稀な遺伝性代謝疾患である。Leloir経路における重要な酵素の遺伝子変異が原因で、ガラクトースまたはその代謝産物が毒性レベルに蓄積する。
主に以下の3種類がある：

古典型ガラクトース血症（タイプI）：**ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）**の欠損。最も重症な型。
タイプIIガラクトース血症：**ガラクトキナーゼ（GALK）**の欠損。主に白内障と関連。
タイプIIIガラクトース血症：**ウリジン二リン酸ガラクトース-4-エピメラーゼ（GALE）**の欠損。症状は軽度から重度まで様々。

古典型ガラクトース血症の発生率は約30,000～60,000出生に1例とされ、集団によって異なる。

2. 病態生理
古典型ガラクトース血症では、GALT欠損によりガラクトース-1-リン酸、ガラクトール、およびガラクトナートが組織に蓄積し、これらが毒性を持ち細胞機能を破壊する。

ガラクトース-1-リン酸：肝細胞損傷を引き起こし、黄疸や肝不全を誘発する。
ガラクトール：水晶体に蓄積し、白内障を引き起こす。
酸化ストレス：活性酸素種（ROS）の増加が細胞損傷を助長する。

これらの代謝産物の全身性の影響は、主に肝臓、腎臓、脳、そして水晶体に現れる。

3. 臨床症状と診断
古典型ガラクトース血症は、新生児期に治療を行わない場合、生命を脅かす症状を呈する。

急性症状：摂食不良、嘔吐、下痢、黄疸、肝腫大、および敗血症（しばしば大腸菌が原因）。
長期合併症：認知障害、言語および運動発達遅滞、女性の早発卵巣不全、および白内障。

診断には以下が用いられる：

新生児スクリーニング：ガラクトースまたはガラクトース-1-リン酸の上昇、およびGALT活性の低下。
確定検査：GALT遺伝子変異の遺伝子検査または酵素活性検査。
尿検査：グルコースを含まない還元物質（ガラクトース）の存在。

4. 管理
ガラクトース血症の管理は、食事制限と支持療法が中心となる。

食事療法：
- ガラクトースを含む食品（乳製品に含まれる乳糖を含む）の厳格な回避。
- 乳児には大豆ベースまたはアミノ酸ベースの代用乳を使用。
- 内因性に少量のガラクトースが合成されるため、食事の遵守が重要。
モニタリングと支持療法：
- 成長、発達、およびガラクトース-1-リン酸レベルの定期的なモニタリング。
- 発達遅滞に対応するための早期介入（言語療法および理学療法）。
- 卵巣不全の女性に対するホルモン補充療法。
合併症の管理：
- 白内障が存在する場合は除去手術を実施。
- 感染症や肝機能障害の治療。