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[HTML] TGF-β pathway activation by idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) fibroblast derived soluble factors is mediated by IL-6 trans-signaling
G Epstein Shochet, E Brook… - Respiratory …, 2020 - respiratory-research.biomedcentral …
… Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic and ultimately fatal disease characterized by
a progressive decline in lung function. Fibrotic diseases, such as IPF, … , we investigated IPF …
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TGF-β pathway activation by idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) fibroblast derived soluble factors is mediated by IL-6 trans-signaling
Abstract
Background: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic and ultimately fatal disease characterized by a progressive decline in lung function. Fibrotic diseases, such as IPF, are characterized by uncontrolled activation of fibroblasts. Since the microenvironment is known to affect cell behavior, activated fibroblasts can in turn activate healthy neighboring cells. Thus, we investigated IPF paracrine signaling in human lung fibroblasts (HLFs) derived from patients with IPF.Methods: Primary human fibroblast cultures from IPF (IPF-HLF) and control donor (N-HLF) lung tissues were established and their supernatants were collected. These supernatants were then added to N-HLFs for further culture. Protein and RNA were extracted from IPF/ N-HLFs at baseline. Interleukin-6 (IL-6) and TGF-β-related signaling factors (e.g. STAT3, Smad3) were evaluated by western blot and qPCR. IL-6 levels were measured by ELISA. IL-6 signaling was blocked by Tocilizumab (TCZ) (10 ng/ml).
Results: IPF-HLFs were found to significantly overexpress IL-6 receptor (IL-6R), suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3), phospho-STAT3-Y705 and phospho-Smad3 in comparison to N-HLFs (p < 0.05). In addition, they were found to proliferate faster, secrete more IL-6 and express higher levels of the soluble IL-6R. IPF-HLF increased proliferation was inhibited by TCZ. Moreover, IPF-HLF derived supernatants induced both direct and indirect STAT3 activation that resulted in Smad3 phosphorylation and elevated Gremlin levels in N-HLFs. These effects were also successfully blocked by TCZ.
Conclusions: IPF-HLF paracrine signaling leads to IL-6R overexpression, which in turn, affects N-HLF survival. The IL-6/STAT3/Smad3 axis facilitates cellular responses that could potentially promote fibrotic disease. This interplay was successfully blocked by TCZ.
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特発性肺線維症 (IPF) 線維芽細胞由来の可溶性因子による TGF-β 経路の活性化は、IL-6 トランスシグナル伝達によって媒介される
概要
背景: 特発性肺線維症 (IPF) は、肺機能の進行性の低下を特徴とする、慢性で最終的には致命的な疾患です。 IPF などの線維性疾患は、線維芽細胞の制御されない活性化によって特徴付けられます。 微小環境は細胞の挙動に影響を与えることが知られているため、活性化された線維芽細胞は健康な隣接細胞を活性化することができます。 したがって、IPF 患者由来のヒト肺線維芽細胞 (HLF) における IPF パラクリン シグナル伝達を調査しました。方法: IPF (IPF-HLF) および対照ドナー (N-HLF) 肺組織からの初代ヒト線維芽細胞培養を確立し、それらの上清を収集しました。 次に、これらの上清をさらに培養するためにN-HLFに加えました。 タンパク質と RNA は、ベースラインで IPF/N-HLF から抽出されました。 インターロイキン-6 (IL-6) および TGF-β 関連シグナル伝達因子 (STAT3、Smad3 など) は、ウェスタンブロットおよび qPCR によって評価されました。 IL-6レベルはELISAによって測定されました。 IL-6 シグナル伝達は、トシリズマブ (TCZ) (10 ng/ml) によってブロックされました。
結果: IPF-HLF は、N-HLF と比較して、IL-6 受容体 (IL-6R)、サイトカインシグナル伝達 3 (SOCS3) のサプレッサー、ホスホ STAT3-Y705 およびホスホ-Smad3 を有意に過剰発現することがわかった (p < 0.05)。 さらに、それらはより速く増殖し、より多くの IL-6 を分泌し、より高いレベルの可溶性 IL-6R を発現することがわかりました。 IPF-HLF の増加した増殖は、TCZ によって阻害されました。 さらに、IPF-HLF由来の上清は、直接的および間接的なSTAT3活性化を誘導し、N-HLFでSmad3のリン酸化とグレムリンレベルの上昇をもたらしました。 これらの影響も TCZ によってブロックされました。
結論: IPF-HLF パラクリン シグナル伝達は IL-6R の過剰発現を引き起こし、それが N-HLF の生存に影響を与えます。 IL-6/STAT3/Smad3 軸は、線維性疾患を促進する可能性のある細胞応答を促進します。 この相互作用は、TCZ によって正常にブロックされました。
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特発性肺線維症( idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) )関連の学術的情報収集してシェアしています。Google Scholar SearchのUpdateを定期的に掲載しています。GoogleのAIが一定の重み付けはしているとは思いますが、玉石混交です。
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このところ少しダルオモ感があります。気温が急に下がったわけでも、雨が降るわけでもないのですが、時々そんな感じです。割と睡眠時間は確保しているのですが、なんでなのでしょうか？リポDやチオビタの様なドリンクを飲むことで改善することもあります。
癒しの音楽をお届けいたします。
演奏は私のハープの師匠、邊見先生です。
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